背景及概述
對甲砜基苯甲醛是氟苯尼考等的重要醫(yī)藥中間體，氟苯尼考是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾病(邱銀生等，1996)，我國目前已通過了該藥的審批。另外，據(jù)研究表明，對甲砜基苯甲醛也可用作新型人用抗生素及農(nóng)作物用藥的重要中間體。
合成
傳統(tǒng)制備對甲砜基苯甲醛采用對甲砜基甲苯為原材料，采用溴素作為氧化劑，先得到對甲砜基二溴甲苯，然后再在酸性條件下水解得到對甲砜基苯甲醛產(chǎn)品，此方法的工藝路線反應(yīng)溫度高，通常在160℃以上，而且溴素沸點低高溫逸出，并且對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，能耗高，反應(yīng)時間長，產(chǎn)品收率低，采用二步合成的方法制備對甲砜基苯甲醛，在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，對氯苯甲醛和甲硫醇鈉進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體，中間體再經(jīng)過氧化、堿洗、水洗得到對甲砜基苯甲醛產(chǎn)品。本工藝方法制備的對甲砜基苯甲醛產(chǎn)品，具有反應(yīng)溫度低、對設(shè)備腐蝕小、污染少、產(chǎn)品收率高等特點[1]。
圖1 對甲砜基苯甲醛的合成反應(yīng)式
本分應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行，步反應(yīng)中，幾乎不放熱，需要升溫以維持反應(yīng)溫度，在產(chǎn)品的制備過程中，反應(yīng)放熱劇烈，需要一直在夾套中通入循環(huán)水或者冷凍鹽水維持溫度在40～45℃可控的范圍之內(nèi)，滴加結(jié)束后放熱緩慢，升溫至60℃繼續(xù)反應(yīng)。在后處理過程中，料粘稠可以加入適量的水再調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH值。
實驗步驟
中間體的制備
在500mL四口瓶中依次加入161.2g甲硫醇鈉、3.2g相轉(zhuǎn)移催化劑、56.23g對氯苯甲醛，升溫至60℃，約0.5h全部溶解，在60～65℃保溫6h;降溫至20～30℃靜止1h分層，下層黃色油狀物層66.67g，水層153g，中間體收率109.51%，將黃色的有機(jī)層轉(zhuǎn)入到100mL滴液漏斗中備用。
對甲砜基苯甲醛產(chǎn)品的制備
在500mL四口瓶中依次加入113.4g30%的雙氧水，50g水，1.6g濃硫酸，2g催化劑，保持溫度40～45℃緩慢滴加中間體約1h，滴加過程中先變渾濁，滴加至約1/2時，有大量的白色固體析出，滴加完畢后升溫至60℃保溫5h。降溫至15～20℃，用10%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值=9，抽濾，用水洗滌pH值=7，85℃干燥得到白色粉末狀固體產(chǎn)品70g。含純:99.02%，熔點:159.8～160.2℃。
討論
相轉(zhuǎn)移催化劑的加入，使甲硫醇鈉水溶液與對氯苯甲醛不相溶的兩相能夠更加充分的反應(yīng)，可以看出，隨著相轉(zhuǎn)移催化劑的加入中間體的收率逐漸增加，但是當(dāng)達(dá)到一定程度后催化劑量的增加對產(chǎn)品收率并沒有促進(jìn)作用，并且造成后處理困難，成本增加，綜合成本考慮催化劑與對氯苯甲醛的物質(zhì)的量比為0.025∶1最為適宜。
相轉(zhuǎn)移催化劑能提高中間體反應(yīng)效率，尤其是對不相溶兩相尤為重要，常見的催化劑有芐基三乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨等，本相轉(zhuǎn)移催化劑采用芐基三乙基氯化銨與十二烷基磺酸鈉共同作用下進(jìn)行催化反應(yīng)。在產(chǎn)品合成催化劑的選擇問題上選用硫酸鈉、硫酸鋅、硫酸鋁作為反應(yīng)的催化劑，保證反應(yīng)正常有序的進(jìn)行，得到合格的產(chǎn)品。
結(jié)論
各物質(zhì)之間的物質(zhì)的量比為:對氯苯甲醛∶甲硫醇鈉∶催化劑∶雙氧水∶硫酸∶鎢酸鈉=1∶1.15∶0.025∶2.5∶0.04∶0.015，所得到的產(chǎn)品質(zhì)量和收率為。在5中間體在60～65℃保溫6h;產(chǎn)品在雙氧水、濃硫酸、2g催化劑催化氧化作用下60℃保溫5h，得到合格的產(chǎn)品，產(chǎn)品收率高達(dá)94%以上。
參考文獻(xiàn)
[1] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, , vol. 30, # 12 p. 1148 - 1149