背景及概述^[1][2]

5-溴乙?；畻铛０肥且环N非常重要的醫(yī)藥與農(nóng)藥中間體。作為藥物中間體，用于合成治療過敏性、病態(tài)性藥物，如哮喘、過敏性鼻炎、結(jié)核膜、蕁麻疹、濕疹、高血壓等。5-溴乙酰基水楊酰胺傳統(tǒng)的合成路線為；溴乙酰氯與水楊酰胺經(jīng)付-克?；磻?yīng)制得2，收率42%。但溴乙酰氯性質(zhì)活潑，質(zhì)量不穩(wěn)定，反應(yīng)收率低，設(shè)備易腐蝕，“三廢”污染嚴(yán)重等缺陷。

5-溴乙酰水楊酰胺的合成方法主要有兩條：(1)、傅-克反應(yīng)法。是其最老的合成方法，水楊酰胺在三氯化鋁催化作用下與溴乙酰氯發(fā)生反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)品：但是，溴乙酰氯性質(zhì)活潑，質(zhì)量不穩(wěn)定，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)品反應(yīng)收率太低，一般只有42％左右，且該工藝存在易造成設(shè)備腐蝕，“三廢”污染嚴(yán)重等缺陷，很快便被淘汰。(2)、溴化法。

水楊酰胺在三氯化鋁催化作用下與乙酰氯反應(yīng)生成5-乙酰水楊酰胺，再與溴素發(fā)生溴化反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)品：該工藝具有收率高、污染小的特點，是目前最常用的工藝。但是，該工藝還存諸如反應(yīng) 條件苛刻、產(chǎn)物雜質(zhì)難以分離等難點。

應(yīng)用^[1][2]

5-溴乙酰水楊酰胺為制造心血管藥物鹽酸拉貝洛爾(柳胺芐心定)的重要中間體，其也可用于其它有機合成。鹽酸拉貝洛爾是具有α、β受體阻滯作用的降壓藥，是臨床應(yīng)用中同時阻斷α、β受體 的個具有代表性藥物，因具有起效快、降壓作用強、療效確切的特點而成為歐美國家廣泛使用的抗高血壓藥物之一，該藥一經(jīng)問世便在世界各國迅速推廣開來。

該藥適用于各種高血壓，尤其是對高血壓危象安全有效，也適用于伴有冠心病的高血壓及伴有心絞痛或心衰史 的高血壓，同時也是專家推薦為治療妊娠記血壓的首選藥物。

鹽酸拉貝洛爾的合成工藝路線較多，比較主要的有3種合成方法，1)二芐胺法；2)1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法，這三種合成方法都是以5-溴乙酰水楊酰胺為起始原料的，第1)種合成方法對5-溴乙酰水楊酰胺的質(zhì)量要求比較低，但是工藝難度大，限制了工藝的推廣，第2)和第3)這兩種合成方法比較容易掌握，但是其對起始原料5-溴乙酰水楊酰胺的質(zhì)量有比較高的要求，尤其是對采用溴化法制備的5-溴乙酰水楊酰胺產(chǎn)品中5，5-二溴乙酰水楊酰胺和3，5-二溴乙酰水楊酰胺 這兩個雜質(zhì)的含量有嚴(yán)格限制。

隨著高血壓的藥物的需求的不斷增加，鹽酸拉貝洛爾的市場需求也在不斷增加，因此，5-溴乙酰水楊酰胺的采購量也在逐年增加。

制備^[1][2]

方法1：在100 mL 三口燒瓶中加入乙酸( 30 mL) ，攪拌下滴加Br2 ( 18.8 g，6.0 mL)，20 min 內(nèi)滴加完。在250mL 四口燒瓶中加入1 ( 20 g，0.112 mol) 和乙酸( 170mL)，室溫下攪拌30 min，滴加數(shù)滴步所得溴溶液，待溴的紅棕色褪去即反應(yīng)啟動后，緩慢滴加溴溶液，3 h 內(nèi)滴加完畢，反應(yīng)12 h，停止反應(yīng)。過濾、水洗、真空干燥得5-溴乙?；畻铛０?26.7 g，收率93.2%，

方法2：一種5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法，包括下述步驟：

1)5-乙酰水楊酰胺制備

A、水楊酰胺與乙酰氯按摩爾比1∶1.0～1.5投料，以硝基苯與氯代烷烴混合物為溶劑，在AlCl3催化下反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物水解后做離心處理得到粗品1；

B、將粗品1用氨水溶解后做抽濾處理，所得濾液用鹽酸調(diào)至pH＝3±2，析出的結(jié)晶離心處理后得粗品2；

C、將粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水楊酰胺；

2)5-溴乙酰水楊酰胺制備

D、5-乙酰水楊酰胺與溴素按摩爾比1∶1.0～1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含C1-4的低級脂肪醇的混合物為溶劑，在溫度低于60℃下反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物做離心處理得到5-溴乙酰水楊酰胺。

主要參考資料

[1] CN200910302422.3 一種5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法

[2] 5-溴乙酰基水楊酰胺的制備