背景及概述
4-溴吡啶-2-羧酸英文名稱：4-bromopyridine-2-carboxylic acid，中文別名：4-溴皮考啉酸，CAS號(hào)：30766-03-1，分子式：C6H4BrNO2，分子量：202.005，外觀與性狀：細(xì)針狀，密度：1.813 g/cm3，沸點(diǎn)：347.8oC at 760 mmHg。
制備
目前，4-溴吡啶-2-羧酸的合成一般以 2-甲基吡啶為原料，經(jīng)過氧化、溴代制備4-溴吡啶-2-羧酸，但2-吡啶羧酸的處理很麻煩，而且會(huì)損失產(chǎn)品，影響產(chǎn)率 。反應(yīng)耗時(shí)長，能耗多，收率低，成本高。2-甲基吡啶氧化方法很多，主要有：試劑氧化法、氨氧化法、氣相氧化法、生物氧化法、吡啶羥基化法等。通過以上幾種方法比較，采用了以高錳酸鉀氧化 4-溴-2-甲基吡啶后稍加處理而合成 4-溴吡啶-2-羧酸的方法。這樣不僅節(jié)省了反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)大大降低了能耗及成本，也能提高收率，易于生產(chǎn)應(yīng)用。
圖1 4-溴吡啶-2-羧酸的合成反應(yīng)式
實(shí)驗(yàn)操作：
方法一、
將10.0mL( 0.1moL) 4-溴-2-甲基吡啶和 200mL 水加入到帶有攪拌器 、溫度計(jì)和球形回流冷凝管的500mL 四口瓶中，用加熱套緩慢加熱，稱量 39.5g(0.25mol) KMnO4 粉末，當(dāng)溫度升至 75℃時(shí)，向反應(yīng)瓶中分 5 批加入 KMnO4 粉末，溫度控制在 80 ～82℃，每次待加入的 KMnO4 反應(yīng)完全( 反應(yīng)瓶中溶液為黑褐色無紫紅色) 時(shí)，再加入下一批KMnO4 。如此進(jìn)行，待全部 KMnO4 反應(yīng)完畢后，保持溫度攪拌30min，反應(yīng)共需 3h 。趁熱過濾，去除MnO2 。濾出物每次用 15mL 熱水洗滌，共洗滌 2 次，合并濾液 。濾液為無色透明溶液 。向?yàn)V液中加入等體積二氯甲烷，有固體析出，冰水冷卻，過濾出產(chǎn)品。用水洗滌，烘干，產(chǎn)品為結(jié)晶狀細(xì)小粉末。
方法二、
向 10 L 玻璃反應(yīng)釜中通入氮?dú)?30 min ， 加入5 L 純化水和 2.0 kg （ 13.23 mol ）4-溴-2-甲基吡啶， 攪拌 30 min ，加入 5.3 kg （ 33.54 mol ） 高錳酸鉀。 升溫， 于 70 ~80℃ 保溫反應(yīng) 3 h ， 反應(yīng)液冷卻至室溫， 將體系緩慢倒入 5 L 冰水混合物中， 攪拌 30 min ， 過濾， 向?yàn)V液中加入等體積二氯甲烷 （ 4.5 L ）， 攪拌析晶 2h ， 過濾、 干燥得 1.9 kg 白色固體4-溴吡啶-2-羧酸。
結(jié)果與討論
溶劑水對反應(yīng)的影響
2-甲基吡啶氧化時(shí)溶劑水的加入量會(huì)對產(chǎn)率影響很大，容積太少高錳酸鉀的濃度過高，吡啶環(huán)易被破壞，產(chǎn)率下降，但水量太多，將使最終產(chǎn)物有所溶解而使收率有所下降，由圖 1 表明溶劑量為220mL，也就是反應(yīng)物 2-甲基吡啶體積的 22 倍 。
氧化劑高錳酸鉀用量對反應(yīng)的影響
2-甲基吡啶氧化時(shí)與高錳酸鉀理論摩爾比為1:2，但實(shí)際上，由于許多副反應(yīng)的發(fā)生，高錳酸鉀是要過量一些。由以上各組數(shù)據(jù)對比可得出在高錳酸鉀量從 0.15～ 0.25 mol 之間，高錳酸鉀量越多，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率也越大，高錳酸鉀過量有利于轉(zhuǎn)化率的提高。但如果高錳酸鉀量超過了 2.5 倍，吡啶環(huán)就會(huì)被破壞，造成產(chǎn)率下降，所以，2-甲基吡啶與高錳酸鉀的摩爾比為 1:2.5。
氧化溫度對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響
對于含氮雜環(huán)的化合物采用試劑氧化法對溫度要求較高，如果過高就會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)，使得吡啶環(huán)易于被破壞，從而造成產(chǎn)率下降。由圖 3 數(shù)據(jù)對比可得出氧化溫度低于 80℃是隨著溫度增加收率逐漸提高，但溫度超過 82℃之后產(chǎn)率下降非常明顯，因此反應(yīng)溫度在 80 ～ 82℃之間，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率最高,應(yīng)該為其氧化溫度。
析晶溫度對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響
析晶溫度在 -10~5℃ 時(shí)，4-溴吡啶-2-羧酸外觀均為白色固體， 收率逐步增大。 溫度高于 5℃ 后反應(yīng)收率有所降低， 同時(shí)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)析晶溫度高會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品外觀變差， 一方面是由于溫度高時(shí)析晶過程中產(chǎn)品被包裹于有機(jī)溶劑的速度太快， 導(dǎo)致析晶不充分、 不均勻， 另一方面過高溫度易形成產(chǎn)品溶劑化物， 誘導(dǎo)產(chǎn)品顏色變黃， 故選擇析晶溫度為0~5℃ 。
參考文獻(xiàn)
[1]WO2008/57497 A2, 2008 ;