背景及概述^[1]

N-BOC-2,4-二氯-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-D]嘧啶是一種有機中間體，可由甘氨酸乙酯鹽酸鹽為原料，通過七步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

1)化合物(b)的合成：

冰浴下將300g甘氨酸乙酯鹽酸鹽溶于450ml水中，加入4.7MNaOH(aq)457ml，再加入227ml丙烯酸乙酯，室溫攪拌過夜。TLC檢測反應(yīng)完后，用DCM萃取反應(yīng)液，有機相用無水Na2SO4干燥，過濾，旋蒸得粗品黃色油狀液體化合物(b)513.1g。

2)化合物(c)的合成：

將513.1g化合物(b)，392g氯化芐，432gK2CO3，3.78gNaI用1LEtOH溶后，N2保護下，回流過夜。TLC檢測反應(yīng)完后，冷卻至室溫，過濾，濾液旋干后溶解在乙酸乙酯中，水洗，保留有機相，用2NHCl洗，水洗液用飽和碳酸氫鈉調(diào)至PH＝8，后用乙酸乙酯萃取，無水NaSO4干燥，過濾，旋蒸得粗品化合物(c)1127.324g。

3)化合物(d)的合成：

將粗品1127.324g化合物(c)溶于2.5L無水甲苯中，冰浴下逐漸加入243.028g叔丁醇鉀，攪拌2h，TLC檢測反應(yīng)完后，冰浴下用4MHCl調(diào)PH為酸性，分層后取水層用飽和碳酸氫鈉調(diào)至PH＝8，乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，旋蒸得376.7g粉紅色固體化合物(d)，收率98％。

4)化合物(e)的合成：

將粗品376.7g化合物(d)用4L無水乙醇溶后，與脲517.992g，乙醇鈉393.2g混勻后，回流過夜，TLC檢測反應(yīng)完后，旋掉乙醇，加入1L水，室溫攪拌30min，用DCM萃取，保留水相，用1L1NHCl(aq)調(diào)PH＝3，過濾固體，水洗，真空干燥。得黃色固體化合物(e)34.1g，收率30％。

5)化合物(f)的合成：

將34.1g化合物(e)加入三氯氧磷341ml，回流過夜。TLC檢測反應(yīng)完后，冷卻，冰浴下緩慢滴加1.5L飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，旋蒸得粗品棕紅色油狀物化合物(f)11.388g。

6)化合物(g)的合成：

將11.388g化合物(f)溶解在343ml1，2-二氯乙烷中，冰浴下滴加5.22ml三乙胺，氯乙酸氯乙酯17.461g，回流8h。TLC檢測反應(yīng)完后，與水457ml混合，分層，有機相用無水Na2SO4干燥，旋干后溶在343ml甲醇中，回流1h，冷卻，旋掉甲醇得紅棕色固體化合物(g)10.4g。

7)化合物(h)的合成：

將17.67gBoc酸酐用DCM溶后，0℃下滴加到化合物(g)中，加入三乙胺23.417ml，室溫攪拌3h，TLC檢測反應(yīng)完后，水洗三次，有機相用無水Na2SO4干燥，旋干，柱層析，以DCM∶MeOH＝20∶1(v/v)為流動相，得淡黃色固體化合物(h)4.12g，收率23％。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201110008880.3 吡咯烷[3,4-d]嘧啶衍生物、制備方法及其應(yīng)用【公開】/吡咯烷[3，4-d]嘧啶衍生物、制備方法及其應(yīng)用【授權(quán)】