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鹽酸伐地那非的合成方法

2022/2/7 9:35:29

背景及概述[1]

鹽酸伐地那非(Vardenafilhydrochloride),化學名:2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮單鹽酸鹽,商品名為艾力達,是由德國拜耳公司研制成功,2003年8月份獲美國FDA獲批上市,用于治療男性勃起功能障礙(ED)。

鹽酸伐地那非是PDE5抑制劑藥物,它的作用機制是:PDE5是人陰莖海綿體中的主要cGMP水解酶,當性刺激過程中NO被釋放后,并激活可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶,導致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)形成,對PDE5的抑制可提高陰莖內cGMP的水平,從而增強內源性NO的作用,導致陰莖勃起??诜^對生物利用度為15%,可被迅速吸收,血漿清除半衰期約為4~5h,與傳統(tǒng)的Sildenafil相比較,Vardenafilhydrochloride具有用量小、起效時間快、副作用小、持續(xù)時間長、且水溶性好等優(yōu)點。無論是在一般ED人群中還是在難治性ED人群中,無論是在短期還是長期應用中,鹽酸伐地那非均具有良好的安全性和耐受性。

制備[1-2]

報道一、

一種伐地那非的制備方法,包括下述步驟:

(1)在0℃左右,將氯磺酸(4.66g),緩慢加到二氯甲烷(32ml)中,待反應體系穩(wěn)定后,緩慢加入原料SM1(3.12g),自然升至室溫后,繼續(xù)反應6小時。將反應液用冰的二氯甲烷(30ml)稀釋,再緩慢倒入冰鹽水(300ml)中,分離有機相,并用無水硫酸鈉干燥,直接用于下一步反應;

(2)在0℃左右,將N-乙基哌嗪(2.85g)緩慢滴加到上述二氯甲烷溶液里,自然升至室溫后,繼續(xù)反應7-8小時;有機相用飽和食鹽水(100ml)洗,無水硫酸鈉(5g)干燥,減壓蒸餾,粗品用乙腈(20ml)重結晶,得到產品伐地那非(3.51g),兩步綜合收率為72%。

報道二、

首先用D,L丙氨酸(原料I)和正丁酰氯(原料II)通過反應[A]生成2-丁酰氨基丙酸(產物I),然后和草酰氯單乙酯通過反應[B]得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(產物II);2-乙氧基苯甲酰胺(原料IV)通過反應[C]生成2-乙氧基苯腈(產物III),然后通過反應[D]生成2-乙氧基-N-羥基苯甲脒(產物IV),再通過反應[E]生成2-乙氧基苯甲脒鹽酸鹽(產物V),之后再與3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(產物II)通過反應[F]生成2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4-酮(產物VI),再通過反應[G]生成4-乙氧基-3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1,5-f][1,2,4]三氮-4-酮)苯磺酸(產物VII),最后與N-乙基哌嗪通過反應[H]生成伐地那非,再通過反應[I]轉化成最終產物鹽酸伐地那非(產物IX)。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201410246084.7一種伐地那非的制備方法

[2][中國發(fā)明]CN200710099435.6一種鹽酸伐地那非的合成方法

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