背景及概述^[1]

4-氯-1-奈酚是一種醫(yī)藥中間體，有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備乙醇酸氧化酶抑制劑和MCL-1抑制劑。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

4-氯-1-奈酚可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的用于疾病治療的乙醇酸氧化酶抑制劑。

原發(fā)性高草酸尿癥(“PH”)是乙醛酸代謝的常染色體-隱性病癥。I型PH(PH1)是由編碼肝過氧化物酶體中的丙氨酸：乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶(AGT)的AGXT基因中的遺傳性突變所引起的，所述AGT不足或錯(cuò)誤靶向至線粒體(Danpure等人,FEBS Lett.201(1):20-24(1986))。AGT將乙醛酸脫毒為甘氨酸。當(dāng)AGT活性不足或錯(cuò)誤靶向時(shí)，過量的乙醛酸無(wú)法脫毒并通過胞內(nèi)乳酸脫氫酶(“LDH”)氧化為草酸。過量的草酸導(dǎo)致尿石病和腎鈣質(zhì)沉著，并且可以導(dǎo)致腎衰竭，終末期腎病和全身性草酸過多癥。

乙醇酸氧化酶(GO)是參與草酸代謝途徑的關(guān)鍵酶。來(lái)自內(nèi)部代謝和來(lái)自食物的乙醇酸將通過GO氧化成乙醛酸。這種氧化僅在肝臟過氧物酶體中發(fā)生(Holmes等人,J.Urol.160(5):1617-1624)。在正常情況下，通過GO所產(chǎn)生的乙醛酸將通過AGT脫毒為甘氨酸。然而，在PH1患者中，當(dāng)乙醛酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦拾彼岬耐緩奖蛔钄鄷r(shí)，通過GO所產(chǎn)生的乙醛酸被LDH氧化以產(chǎn)生過量的草酸。

治療PH1的方法是抑制GO酶以減少乙醛酸的產(chǎn)生并最終降低過量的草酸的產(chǎn)生。

應(yīng)用二、

4-氯-1-奈酚可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的MCL-1抑制劑。臨床上目前還缺乏特異有效的MCL-1抑制劑，使得MCL-1抑制劑的開發(fā)成為腫瘤藥物開發(fā)的研究熱點(diǎn)。

通過開啟腫瘤細(xì)胞凋亡一直都是腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)重要策略。美國(guó)艾伯維公司(Abb Vie Inc)和瑞士羅氏公司(Roche)聯(lián)合開發(fā)的BCL-2抑制劑維奈托克(venetoclax)，在2016年被FDA批準(zhǔn)上市用于白血病治療，現(xiàn)已成為慢性粒細(xì)胞白血病的一線藥物，被廣泛用于臨床治療，并且多家公司已開展其實(shí)體瘤療效臨床試驗(yàn)。然而，研究證實(shí)維奈托克能夠特異性抑制BCL-2和BCL-xL，卻不能抑制MCL-1，其對(duì)BCL-2、BCL-xL和MCL-1的結(jié)合解離常數(shù)(Kd)分別為0.010nM、48nM和>444nM。因此，MCL-1在ABT-199治療過程中仍然保持了其抗凋亡功能，賦予腫瘤細(xì)胞對(duì)維奈托克耐受能力。MCL-1不僅是一個(gè)靶向凋亡的重要靶標(biāo)，同時(shí)也是BCL-2抑制劑臨床治療中耐藥的關(guān)鍵分子。

參考文獻(xiàn)

[1] From PCT Int. Appl., 2019133770, 04 Jul 2019

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20160106731, 21 Apr 2016