貧血不僅在慢性腎臟病(CKD)人群中發(fā)病率高，而且貧血的發(fā)生率隨腎功能的下降逐漸增加。國內(nèi)一項對腎臟科門診和住院 CKD 患者貧血狀況的調(diào)研顯示，慢性腎病l—5 期患者貧血患病率依次為：22.0％、37.0％、45.4％、85.1％和 98.2％，所以貧血對患者的長期存活及生存質(zhì)量均有重要影響。
而腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥，也是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素，所有的慢性腎臟病到了一定的階段都會引起腎性貧血。腎性貧血的治愈率有多高與好多因素有關(guān)，是不能一概而論的。目前的治療方法以注射紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)為主，但其存在許多副作用，如引發(fā)功能性鐵缺乏癥以及暴露于過高促紅細(xì)胞生成素水平而引發(fā)不良心血管反應(yīng)。所以近幾年，探索新型紅細(xì)胞生成刺激劑成為研究熱點。
2018年12月18日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息，1類創(chuàng)新藥羅沙司他膠囊（商品名：愛瑞卓）通過優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)上市。該藥用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病(CKD)引起的貧血，目前尚未在其他任何國家上市。腎性貧血是腎功能失代償期主要并發(fā)癥之一。隨著慢性腎臟病的進展，其相關(guān)貧血的患病率和嚴(yán)重程度逐漸增加。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，患者乏力嚴(yán)重，生活質(zhì)量低下。羅沙司他膠囊將為因慢性腎臟病引起的貧血患者提供了新的治療手段。
羅沙司他(Roxadustat)是一種由FibroGen公司開發(fā)的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(HIF—PH)抑制劑，通過刺激紅細(xì)胞生成，調(diào)節(jié)鐵代謝，降低鐵調(diào)素治療腎陛貧血。在已完成的臨床試驗中，其對透析依賴性慢性腎病(DD—CKD)貧血和非透析依賴性慢性腎病(NDD—CKD)貧血均表現(xiàn)出了較好療效，且尚未發(fā)現(xiàn)心血管事件增加風(fēng)險。Fibro—Gen公司已于2017年10月向中國CFDA提交roxa—dustat的新藥上市申請，并計劃于2018年在美國提交上市申請，其有望成為首創(chuàng)新藥率先在中國上市的先例。
基本信息
羅沙司他?；瘜W(xué)名稱為N一[(4一羥基一1一甲基-7．苯氧基．3一異喹啉基)羰基]甘氨酸，分子式C19H16N205，相對分子質(zhì)量為352.34，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
作用機制
低氧誘導(dǎo)因子(HIF)在組織氧濃度不足時表達(dá)，通過激活紅細(xì)胞生成素，刺激紅細(xì)胞生成使機體適應(yīng)低氧環(huán)境。羅沙司他抑制低氧誘導(dǎo)因子降解，使其在不缺氧的條件下繼續(xù)表達(dá)，升高紅細(xì)胞生成素、刺激紅細(xì)胞生成同時下調(diào)鐵調(diào)素水平，進而發(fā)揮療效。羅沙司他的作用機制類似于機體對高原缺氧環(huán)境的自然反應(yīng)，并未顯著提升紅細(xì)胞生成素水平，故能避免過高促紅細(xì)胞生成素水平而引發(fā)的不良心血管反應(yīng)。
口服藥物羅沙司他是全球首個開發(fā)的小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI）類治療腎性貧血的藥物。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)的生理作用不僅使紅細(xì)胞生成素表達(dá)增加，也能使紅細(xì)胞生成素受體以及促進鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達(dá)增加。羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達(dá)到糾正貧血的目的。
臨床研究
羅沙司他整體表現(xiàn)為安全耐受性良好、能夠避免EPO激素類產(chǎn)品不良反應(yīng)，并能有效降低終末期腎病患者總膽和低密度膽固醇水平。其已完成的主要臨床試驗情況見下表：
腎性貧血領(lǐng)域長久以來未出現(xiàn)過新機制的創(chuàng)新藥，羅沙司他將有望幫助中國腎性貧血患者提高貧血治療達(dá)標(biāo)率，并顯著改善患者的生活質(zhì)量。羅沙司他的獲批上市是國家深化藥審改革、鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新的成果，有望成為中國制藥行業(yè)本土創(chuàng)新爆發(fā)的催化劑。羅沙司他的上市有望取得三項“”的突破，即個由中國本土研發(fā)孵化的國際首創(chuàng)原研藥，個讓中國患者優(yōu)先歐美患者享受的創(chuàng)新藥物，個基于HIF(低氧誘導(dǎo)因子)機制的國際首創(chuàng)原研藥，是HIF機制應(yīng)用研究的里程碑突破。它的上市將為因慢性腎臟病引起的貧血患者提供新的治療手段。
總之，腎性貧血是慢性腎衰的并發(fā)癥，想要治愈腎性貧血，治療原發(fā)疾病才是根本，現(xiàn)目前所有的治療都只是提高貧血治療達(dá)標(biāo)率，而新藥羅沙司他雖然作用機制不同，只是副作用比以往的藥要小些，可顯著改善患者生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)：
[1] Meent G V D，Adel M D，Noukens J，et a1．Effect of Moderate Hepatic Impairment on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Roxadustat，an Oral Hypoxia—Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor[J]．Clinical Drug Investigation，2016，36(9)：743—751．
[2] Meent G V D，Den Adel M，Rijnders S，et a1．The hypoxia-induc-ible factor prolyl-hydroxylase inhibitor roxadustat(f94592)and warfarin in healthy volunteers：a pharmacokinetic and pharmacodynamicdrug—drug interaction study l J J．Clinical Therapeutics，2016，38(4)：918-928．
[3] Besarab A，Provenzano R，Hertel J，et a1．Randomized placebo-con-trolled dose-ranging and pharmacodynamics study of roxadustat(FG一4592)to treat anemia in nondialysis—dependent chronic kidneydisease(NDD-CKD)patients l J j．Nephrol Dial Transplant，2015，30(10)：1665—1673．
[4] 中華腎臟病雜志.2014,30(9):712-715.