依西美坦性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，結(jié)構(gòu)與其底物天然雄烯二酮相似。通過抑制芳香化酶來剝奪雌激素是治療絕經(jīng)后婦女激素依賴型乳腺癌的一種有效和可選擇的方法，用于經(jīng)他莫昔芬治療后，病情仍未進(jìn)展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。
依西美坦為甾體芳香酶滅活劑，其結(jié)構(gòu)與芳香酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物。由于絕經(jīng)后婦女的雌激素主要是由雄激素(腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生)在外周組織中的芳香酶作用下轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生，本品通過與芳香酶的活性位點(diǎn)不可逆性結(jié)合而使其失活，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血循環(huán)中的雌激素水平。本品對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成無(wú)明顯影響，即使?jié)舛雀哂谝种品枷忝缸饔脻舛?00倍時(shí)，對(duì)皮質(zhì)激素生成途徑中其他酶也無(wú)明顯影響。
本品口服吸收迅速，吸收受食物影響，口服生物利用度為 42%。絕經(jīng)后婦女對(duì)藥物的吸收率比健康受試者高，患者口服本品后2～4小時(shí)達(dá)血藥峰濃度，達(dá)峰時(shí)間平均為1.2小時(shí)，比健康受試者(2.9小時(shí))短。主要與 α1-酸性糖蛋白及蛋白結(jié)合，總蛋白結(jié)合率為90%。主要經(jīng)肝臟代射，代謝物為無(wú)活性的17- 氫依西美坦，清除半衰期為24小時(shí)。主要經(jīng)尿液或糞便排出，各占服藥量的42%。
以雄甾-4-烯-3, 17-二酮
(2)為原料,先與原甲酸三乙酯、N-甲基苯胺及40%甲醛溶液縮合制得6-亞甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮
(3), 再以2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化制得1。在氧化脫氫反應(yīng)中,加入一定量的弱酸,可使反應(yīng)時(shí)間由15h縮短至8h ,收率可由47%提高至62%。本法反應(yīng)條件溫和,分離簡(jiǎn)單,總收率45%。合成路線如下:
適用于雌孕激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌。
一次25mg，一日1次，飯后口服。輕度肝、腎功能不全者不需調(diào)整給藥劑量。
本品主要不良反應(yīng)有惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其次文獻(xiàn)報(bào)道還有高血壓、抑郁、焦慮、呼吸困難、咳嗽等。其他還有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、肝功能指標(biāo)(如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等)異常等。
1.對(duì)本藥過敏者禁用。
2.孕婦、哺乳期婦女、兒童禁用。
依西美坦為口服高效的不可逆甾體類芳香酶抑制劑。對(duì)他莫昔芬耐藥的病人，依西美坦25 mg，qd，可以獲得15%～28%的客觀有效率和69～76周的持續(xù)中位時(shí)間。依西美坦優(yōu)于甲地孕酮，能延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間，對(duì)經(jīng)甲地孕酮治療后出現(xiàn)惡化的病人，依西美坦仍可達(dá)到11% ～13%的客觀有效率。依西美坦25 mg/d，對(duì)非甾體類芳香酶抑制劑治療失敗的病人的客觀有效率為6.6%，兩種藥物間不存在交叉耐藥現(xiàn)象。
有關(guān)依西美坦的概述、作用與用途、合成、適應(yīng)癥、注意事項(xiàng)等是由Chemicalbook的東方編輯整理。（2015-11-23）
1.絕經(jīng)前的婦女一般不用依西美坦片劑。
2.中重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應(yīng)增加。
3.FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為D級(jí)。
4.老年用藥無(wú)特別注意事項(xiàng)。
1.本品不可與雌激素類藥物合用，以免拮抗本品的藥效作用。
2.依西美坦主要經(jīng)CYP3A4代謝，但其與強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑(酮康唑)合用時(shí)，本品的藥動(dòng)學(xué)未發(fā)生改變，因此似乎CYP同工酶抑制劑對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)無(wú)顯著影響，但不排除已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑降低血漿中依西美坦?jié)舛鹊目赡苄浴?
片劑：25mg。膠囊劑：25mg。
化學(xué)性質(zhì)
白色固體，熔點(diǎn)190～192℃。
用途
第二代芳香酶抑制劑，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助治療。
用途
醫(yī)藥原料，為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，可抑制雌激素合成，降低血循環(huán)中雌激素水平，適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者
生產(chǎn)方法
雄甾-4-烯-3，17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氫呋喃和無(wú)水乙醇中，在對(duì)甲苯磺酸存在下反應(yīng)，然后加入N-甲基苯胺和甲醛溶液，繼續(xù)反應(yīng)。得到的Mannich反應(yīng)產(chǎn)物溶于苯甲酸和無(wú)水二嚼烷，在DDQ作用下，得到依西美坦，總收率45%。
依西美坦
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
對(duì)甲苯磺酸
乙醇
甲醛
四氫呋喃
苯甲酸
2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)
19-去甲基-5(10)-雄烯二酮
(1S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-1,3-二(吡咯烷-1-基)-1,2,7,8,0,11,12,13,14,15,16-十二氫-17H-環(huán)戊二烯[A]菲17-酮
3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮
亞甲基寶丹酮
Exemestane Impurity 2
依西美坦中間體
寶丹酮
1,4-雄烯二酮
去氫表雄酮
下游產(chǎn)品