2587-02-2

98027-84-0

以4-氨基-2,6-二氯吡啶為原料合成2,6-二氯-4-碘吡啶的一般步驟如下： 試劑和條件： a) n-BuLi, ArBr; ZnCl2; 隨后加入2,6-二溴吡啶和催化劑Pd(PPh3)4（95%收率）; b) LiOH, THF/H2O（100%收率）; c) (COCl)2; NaN3; TFA; d) K2CO3, CH3OH（78%收率）; e) HCl, CH3CN, NaNO2; KI（52%收率）; f) n-BuLi, ArBr; ZnCl2; 隨后加入13和催化劑Pd(PPh3)4（98%收率）; g) ArB(OH)2, 催化劑Pd2(dba)3, 催化劑P(t-Bu)3, Cs2CO3（82%收率）; h) 同步驟f（71%收率）; i) 同步驟g（31%收率）; j) n-BuLi, ArBr; ZnCl2; 隨后加入12（80%收率）; k) 2-氨基苯酚, EDCI（97%收率）; l) 230°C（87%收率）; m) ArB(OH)2, 催化劑Pd2(dba)3, 催化劑[HP(t-Bu)3]BF4, Cs2CO3（78%收率）。 4的合成始于吡啶衍生物檸檬酸。在升高的溫度下用POCl3處理，得到相應(yīng)的2,6-二氯異煙酰氯。為了便于純化，用甲醇淬滅反應(yīng)；在通過(guò)硅膠塞以除去有色雜質(zhì)后，分離出甲酯1，收率為76%。然后皂化以定量收率提供酸2而無(wú)需純化。通過(guò)轉(zhuǎn)化為?；B氮化物，熱Curtius重排和所得三氟乙酰胺的水解來(lái)實(shí)現(xiàn)向3的轉(zhuǎn)化，得到2,6-二氯-4-氨基吡啶（3）（Pfister, JR, Wymann, WE Synthesis 1983,38）。雖然這種用于轉(zhuǎn)換2到3的方法名義上是3步，但它僅需要單次提取后處理，因此這些步驟可以快速連續(xù)地進(jìn)行。通過(guò)重氮化和與碘化鉀反應(yīng)將3直接轉(zhuǎn)化為4（在重氮化之前必須在冷鹽酸中攪拌3小時(shí)以獲得可接受的產(chǎn)率），以合理的產(chǎn)率提供4，并且在用丙酮研磨后具有優(yōu)異的純度。這種短的反應(yīng)順序允許制備4，總產(chǎn)率為35%，除了通過(guò)硅膠塞的單次過(guò)濾之外不需要色譜法，并且允許常規(guī)制備5-10g量的該中間體。與許多4-鹵代吡啶不同，如果避光，4在室溫下可穩(wěn)定數(shù)月。4可以隨時(shí)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的熒光團(tuán)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Organic Letters, 2001, vol. 3, # 26, p. 4263 - 4265

[2] Patent: WO2004/46103, 2004, A2. Location in patent: Page 33-34; 39-40

[3] Organic Letters, 2003, vol. 5, # 7, p. 967 - 970

[4] Roczniki Chemii, 1959, vol. 33, p. 387,392

[5] Chem.Abstr., 1959, p. 18954