937272-79-2
中文名稱
帕克替尼
英文名稱
PACRITINIB
CAS
937272-79-2
分子式
C28H32N4O3
分子量
472.59
MOL 文件
937272-79-2.mol
更新日期
2025/07/22 09:49:26
937272-79-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
粗粒菌帕克替尼
SB1518抑制劑
野生型JAK2和突變型JAK2V617F抑制劑
英文別名
CS-914SB1518
PACRITINIB
Pacritinib, >=98%
SB1518(Pacritinib)
Pacritinib (SB1518)
PACRITINIB USP/EP/BP
SB1518
SB 1518
SB-1518
SB1518
SB 1518
SB-1518
PACRITINIB.
(16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene
所屬類別
生物化工：JAK 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)694.3±65.0 °C(Predicted)
密度1.22±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度DMSO:5.0(Max Conc. mg/mL);10.6(Max Conc. mM)
酸度系數(shù)(pKa)9.56±0.20(Predicted)
形態(tài)結(jié)晶固體
顏色Light yellow to yellow
常見(jiàn)問(wèn)題列表
作用機(jī)理
帕克替尼的獨(dú)特之處在于它能夠同時(shí)抑制JAK和FLT信號(hào)通路的多個(gè)成員，并且對(duì)野生型和突變型JAK2以及FLT3細(xì)胞系都有效。與其他治療MF的選項(xiàng)不同，帕克替尼不會(huì)引起骨髓抑制，最常見(jiàn)的副作用是可控的胃腸道疾病。用途
帕克替尼是一種小分子抑制劑，用于治療原發(fā)性骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）患者，特別是那些血小板計(jì)數(shù)較低的患者。原發(fā)性骨髓纖維化是一種罕見(jiàn)的血液癌癥，其特征是骨髓內(nèi)纖維化和脾臟腫大。Pacritinib通過(guò)抑制Janus激酶2（JAK2）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）的活性，從而減少脾臟腫大和改善與MF相關(guān)的癥狀。
制備方法
首先，將硝基苯酚33.5與1,2-溴氯乙烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到33.6，并使用硼氫化鈉還原芳基醛，得到芐醇33.7。然后使用烯丙基溴對(duì)醇進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到33.8，帶有另一個(gè)末端烯烴用于環(huán)閉合芳構(gòu)化反應(yīng)。將烷基氯化物33.8與吡咯烷反應(yīng)，形成叔胺33.9。接下來(lái)，使用氯化錫還原硝基團(tuán)，得到苯胺33.10。最后的步驟是通過(guò)苯胺33.10與氯吡啶33.4之間的SNAr反應(yīng)以及使用格氏第二代催化劑進(jìn)行后續(xù)的環(huán)閉合芳構(gòu)化反應(yīng)來(lái)構(gòu)建大環(huán)，并完成帕克替尼的合成。
生物活性
Pacritinib (SB1518)是有效的Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)選擇性抑制劑，IC50分別為23和22 nM。Phase 3體外研究
Pacritinib是野生型JAK2和JAK2V617F的抑制劑（IC 50是19 nM），它高頻率存在于MPD患者中。相對(duì)于JAK2，Pacritinib對(duì)TYK2（IC 50是50 nM）的抑制作用低2倍，對(duì)JAK3（IC 50是520 nM）的抑制作用低23倍，對(duì)JAK1（IC 50是50 nM）的抑制作用低56倍。Pacritinib有效地滲透細(xì)胞調(diào)節(jié)JAK2的下游信號(hào)通路，無(wú)論是受體激動(dòng)劑激活或突變型激活。在JAK2WT- and JAK2V617F-缺少細(xì)胞中，Pacritinib誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期阻滯和抗增殖作用。Pacritinib抑制Karpas 1106P and Ba/F3-JAK2V617F細(xì)胞增殖，IC 50分別是348 nM和160 nM。Pacritinib從抑制紅細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞來(lái)源的內(nèi)在性菌落生長(zhǎng)，IC50分別為63 nM和53 nM。 SB1518也抑制FLT3基因及突變FLT3-D835Y（IC50是6 nM）。在FLT3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD），F(xiàn)LT3-野生型細(xì)胞和原發(fā)性AML原始細(xì)胞中，Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT，MAPK和PI3K信號(hào)。 在含F(xiàn)LT3-ITD的MV4-11細(xì)胞中，Pacritinib劑量依賴性減少pFLT3，pSTAT5，PERK1/ 2和pAKT，IC50分別為80 nM，40 nM，33 nM和29 nM。Pacritinib處理原代AML細(xì)胞3小時(shí)劑量依賴性的減少pFLT3，pSTAT3和pSTAT5，IC 50低于0.5 μM。在FLT3突變和FLT3-wt細(xì)胞中，Pacritinib誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期停滯和抗增殖作用。Pacritinib抑制含F(xiàn)LT3-ITD的MV4-11細(xì)胞和原代AML細(xì)胞增殖，IC50分別為47 nM 和0.19-1.3 nM。體內(nèi)研究
Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F相關(guān)移植瘤模型中，可顯著改善脾腫大和肝的癥狀，使60％脾臟重量和92％肝臟重量的正?；?，無(wú)顯著體重減輕或任何血液學(xué)毒性，包括血小板減少癥和貧血。 Pacritinib誘導(dǎo)劑量依賴性的抑制了JAK2V617F依賴性的SET-2異種移植物的生長(zhǎng)（75毫克/千克時(shí)為40％和150毫克/千克時(shí)為61％）。 Pacritinib對(duì) FLT3-ITD息MV4-11異種移植模型是有效的。 Pacritinib治療，每日一次，連續(xù)21天，誘導(dǎo)了劑量依賴性的腫瘤生長(zhǎng)抑制（25毫克/千克時(shí)為38％，50毫克/千克時(shí)為92％，100毫克/千克時(shí)為121％）。在50和100毫克/公斤/天組分別觀察到3/10和8/8只小鼠腫瘤完全消退。特征
雙重JAK2/FLT3抑制劑，治療骨髓纖維化正處于3期臨床階段。生物活性
Pacritinib (SB1518)是有效的選擇性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制劑，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為23和22 nM。Phase 3。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
FLT3 (D835Y)
(Cell-free assay) | 6 nM |
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JAK2 (V617F)
(Cell-free assay) | 19 nM |
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FLT3
(Cell-free assay) | 22 nM |
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JAK2
(Cell-free assay) | 23 nM |
|
TYK2
(Cell-free assay) | 50 nM |
體外研究
Pacritinib是野生型JAK2和JAK2 SB1518也抑制FLT3基因及突變FLT3-D835Y（IC50是6 nM）。在FLT3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD），F(xiàn)LT3-野生型細(xì)胞和原發(fā)性AML原始細(xì)胞中，Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT，MAPK和PI3K信號(hào)。 在含F(xiàn)LT3-ITD的MV4-11細(xì)胞中，Pacritinib劑量依賴性減少pFLT3，pSTAT5，PERK1/ 2和pAKT，IC50分別為80 nM，40 nM，33 nM和29 nM。Pacritinib處理原代AML細(xì)胞3小時(shí)劑量依賴性的減少pFLT3，pSTAT3和pSTAT5，IC 50低于0.5 μM。在FLT3突變和FLT3-wt細(xì)胞中，Pacritinib誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期停滯和抗增殖作用。Pacritinib抑制含F(xiàn)LT3-ITD的MV4-11細(xì)胞和原代AML細(xì)胞增殖，IC50分別為47 nM 和0.19-1.3 nM。
體內(nèi)研究
Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F Pacritinib對(duì) FLT3-ITD息MV4-11異種移植模型是有效的。 Pacritinib治療，每日一次，連續(xù)21天，誘導(dǎo)了劑量依賴性的腫瘤生長(zhǎng)抑制（25毫克/千克時(shí)為38％，50毫克/千克時(shí)為92％，100毫克/千克時(shí)為121％）。在50和100毫克/公斤/天組分別觀察到3/10和8/8只小鼠腫瘤完全消退。