1342063-52-8

884497-46-5

以3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯為原料合成3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的一般步驟： 1. 在3升圓底燒瓶中加入500mL濃硫酸，隨后加入40mL發(fā)煙硝酸，輕輕攪拌混合。 2. 在5-10℃下，將60g（219mmol）2-溴-5-氟苯甲酸分5g批次在90分鐘內(nèi)加入反應(yīng)混合物中。加畢，繼續(xù)攪拌60分鐘以確保反應(yīng)完全。 3. 將反應(yīng)混合物倒入1升冰水混合物中，用乙酸乙酯（3×600mL）萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到黃色固體。 4. 將固體懸浮于己烷中，攪拌30分鐘后過濾，收集固體，得到2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸（35g，收率49%）。 5. 在10-15℃下，向35g 2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸的400mL甲醇溶液中逐滴加入40mL亞硫酰氯。隨后將反應(yīng)混合物在65℃下攪拌1小時。 6. 冷卻至室溫后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（20g，收率84%）。 7. 將20g（278mmol）2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯溶于200mL乙醇和200mL乙酸的混合溶液中，加入25g（55mmol）鐵粉。劇烈攪拌下加熱至85℃反應(yīng)1小時。 8. 冷卻后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至8，用乙酸乙酯（3×450mL）萃取。合并有機層，用500mL鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后過濾并真空蒸發(fā)。 9. 殘余物通過快速柱色譜（硅膠）純化，得到3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯（15.6g，收率87%），為紅色油狀物。 10. 向2.48g（10mmol）3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯的80mL甲醇溶液中加入0.5g 5% Pd/C（50%水濕潤），在氫氣氣氛下常壓攪拌約6小時。 11. 反應(yīng)完成后過濾，用10mL甲醇洗滌催化劑。濃縮濾液，用2.5mL甲醇重結(jié)晶，得到3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯（1.48g，收率88%），為棕色固體。 1H NMR（DMSO-d6）δ7.04（t，1H，J=1.8Hz），6.74-6.76（m，1H），6.55-6.80（m，1H），6.58（m，1H），3.82（s，3H）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2013/97226, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 46; 47

[2] Patent: US2015/18356, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0276

[3] Patent: TWI588144, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0227; 0231