380339-27-5

1015482-56-0

850879-09-3

實施例21: 將4-(苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酸（200 mg，0.79 mmol）和吡啶（0.5 mL，7.9 mmol）溶于二氯甲烷（20 mL）中，攪拌下緩慢加入N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液（20 mL）。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，加入甲醇以淬滅過量的硫光氣。減壓濃縮除去溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜法純化，使用5%甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑。收集目標(biāo)餾分，濃縮后得到粗產(chǎn)物，進(jìn)一步通過二氯甲烷/己烷重結(jié)晶純化，得到白色固體產(chǎn)物（150 mg，收率37%）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR（CDCl3, 300 MHz）和FAB HRMS確認(rèn)，符合預(yù)期。元素分析結(jié)果與理論值相符。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2005/37825, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 62-63

MP-470作用于MiaPaCa-2, PANC-1, 和GIST882細(xì)胞，具有毒性，IC50為1.6 μM 到 3.0 μM。MP-470也結(jié)合且抑制一些 c-Kit 突變型, 包括 c-Kit MP-470的鹽酸鹽也抑制一些 c-Kit突變型,包括 c-Kit MP-470 (1 μM) 作用于MDA-MB-231細(xì)胞，抑制AXL的酪氨酸磷酸化。 MP-470 作用于LNCaP和PC-3,而不是DU145 細(xì)胞，具有毒性， IC50 分別為 4 μM 和 8 μM, 且在10 μM處有點增殖。MP-470 (10 μM) 作用于LNCaP細(xì)胞，使細(xì)胞周期在G1期停滯，且降低 Akt 和 ERK1/2磷酸化。 MP-470 (10 μM)作用于SF767細(xì)胞，抑制c-Met磷酸化，且使細(xì)胞對 輻射敏感。MP-470 (10 μM)和輻射聯(lián)合處理，抑制 GSK-3β 活性, 誘導(dǎo)凋亡，且可能通過抑制Rad51而破壞dsDNA b斷裂修復(fù)。 ^[5,6]

MP-470(10 mg/kg-75 mg/kg通過腹腔注射或 50 mg/kg-200 mg/kg 通過口服處理) 處理攜帶HT-29, A549,和SB-CL2細(xì)胞的小鼠移植瘤模型，抑制腫瘤生長。 MP-470（20 mg/kg）和Erlotinib 聯(lián)用處理攜帶LNCaP移植瘤的小鼠，顯著抑制腫瘤生長。