57543-67-6

83823-06-7

以6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲腈為原料合成6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸的一般步驟： 1. 將5-氯-2-羥基苯甲醛（化合物15a，10.0 mmol，1.7 g）、丙烯腈（50.0 mmol，2.14 mL）和DABCO（2.33 mmol，0.26 g）混合，使用油浴加熱至回流過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將燒瓶冷卻至室溫，加入乙醚（Et2O，100 mL），依次用10% NaOH溶液和1N HCl鹽水洗滌乙醚層。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾后真空除去溶劑，得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲腈（化合物15b，黃色固體，1.42 g，74%收率），無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。 2. 在含有化合物15b（7.43 mmol，1.42 g）的圓底燒瓶中加入THF（2 mL）和10% NaOH溶液（100 mL），將溶液加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)完成后，將燒瓶浸入冰浴中，緩慢加入鹽酸酸化。過(guò)濾得到的淡黃色固體，真空干燥，得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸（化合物15c，1.02 g，65%收率）。 3. 將三乙酰氧基硼氫化鈉（3.5 mmol，0.75 g）加入到4-硝基氟苯（化合物15d）的混合物中，室溫下攪拌12小時(shí)。通過(guò)質(zhì)譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程（MS m/e 247, 100%）。隨后，向反應(yīng)混合物中加入甲醛水溶液（37%，9.6 mmol，0.8 mL）和三乙酰氧基硼氫化鈉（3.5 mmol，0.75 g），繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用2N NaOH溶液堿化，用CH2Cl2萃取。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過(guò)濾后真空除去溶劑，得到(2S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基-(4-硝基芐基)胺（化合物15e，黃色油狀物，0.72 g，98%收率，MS m/e 261 [M+H, 100%]），無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。 4. 在室溫下，將SnCl2·2H2O（10.4 mmol，2.35 g）加入到化合物15e（2.76 mmol，0.72 g）的EtOH（25 mL）溶液中，攪拌2天。真空除去溶劑，殘余物用2N NaOH溶液堿化，水層用CH2Cl2（2×30 mL）萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾后真空除去溶劑，得到(2S)-(4-氨基芐基)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基胺（化合物15f，黃色油狀物，0.54 g，85%收率，MS m/e 231 [M+H, 100%]），無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。 5. 在0°C下，將EDCI（0.33 mmol，0.07 g）一次性加入到化合物15f（0.24 mmol，0.06 g）、6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸（化合物15g，0.22 mmol，0.04 g）、HOAt（0.22 mmol，0.03 g）的DMF（5.0 mL）懸浮液中。將懸浮液加熱至室溫后，加入DMAP和Et3N（0.65 mmol，0.1 mL），攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將橙黃色懸浮液倒入水中，用EtOAc（25 mL）萃取。有機(jī)層依次用水（2×20 mL）、5% NaOH溶液（10 mL）和鹽水洗滌，Na2SO4干燥后過(guò)濾，真空除去溶劑。殘余物通過(guò)制備型TLC（15:1 CH2Cl2/MeOH）純化，得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸(2S)-{4-[(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基氨基)甲基]苯基}酰胺（化合物15h，淺黃色固體，0.06 g，61%收率，MS m/e 423 [M+H, 100%]）。 6. 在室溫下，將碘甲烷（0.5 mL）加入到化合物15h（0.08 mmol，0.03 g）的CH2Cl2（1.0 mL）溶液中，靜置過(guò)夜。觀察到黃色沉淀后，真空除去溶劑。殘余物用Et2O洗滌，得到化合物15i（黃色固體，0.05 g，96%收率，MS m/e 437 [M+H, 100%]）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Archiv der Pharmazie, 2012, vol. 345, # 10, p. 767 - 770

[2] Patent: WO2006/12135, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 75-77

[3] Patent: US2006/293379, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 81

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