146-78-1

75607-67-9

以2-氟腺苷為原料合成((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基膦酸二氫酯的一般步驟如下： 例1：將氟達拉濱（19.5g，0.0683摩爾）和三乙基磷酸酯（79.1ml，0.465摩爾）加入預先冷卻至-15/-20℃的反應器中。在約1小時內緩慢滴加三氯氧磷（15.3ml，0.164摩爾），同時控制反應溫度維持在-10/-15℃。持續(xù)攪拌反應混合物48小時，直至HPLC分析顯示氟達拉濱的含量低于2%。隨后，在約1.5小時內緩慢加入預冷的甲苯（780ml，40體積），并在-10/-15℃下繼續(xù)攪拌1-2小時。反應完成后進行過濾，濾餅用甲苯（20ml）洗滌。將濕潤的固體（約35g）懸浮于水（40ml）中，用32%氫氧化鈉溶液（約20ml）調節(jié)pH至11。將所得溶液轉移至已預處理（活化及洗滌：依次用軟化水洗滌至無色，5%鹽酸（約200ml）酸化，軟化水洗滌至中性pH）的Dowex樹脂中。攪拌15分鐘后進行過濾。樹脂再次懸浮于水（500ml）中，攪拌15分鐘，過濾。重復此操作直至濾液中無氟達拉濱磷酸鹽檢出。合并含產物的濾液，于30-35℃下減壓濃縮至產物開始析出，過濾后于60℃真空干燥至恒重，得到白色固體10g（收率40%），純度>97.5%。 重結晶步驟：將上述固體懸浮于10體積的水中，70℃加熱1小時，熱過濾，濾餅用丙酮洗滌，得到純度>99%的白色固體。

參考文獻：

[1] Patent: WO2005/40183, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 4-5

[2] Advanced Synthesis and Catalysis, 2014, vol. 356, # 2-3, p. 563 - 570

磷酸氟達拉濱，化學名稱9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，用于治療慢性淋巴細胞白血病。

磷酸氟達拉濱是通過促進腫瘤細胞凋亡來提高疾病的緩解率。其促凋亡的方式主要是通過調節(jié)以下幾種途徑達到的：死亡受體途徑，線粒體途徑，P53，神經酰胺，Bcl一2家族及一些凋亡促進子和凋亡抑制子。

基于靜脈內使用磷酸氟達拉濱的經驗，最常見的不良反應有骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和包括肺炎的感染。其它常見的報告事件包括水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、胃炎和皮膚皮疹。

Fludarabine Phosphate在細胞內被轉換為F-ara-ATP，然后按自身限定的方式結合到DNA。Fludarabine Phosphate與dATP競爭性地結合到延伸DNA鏈的A位點，導致DNA鏈延伸的終止人類DNA 聚合酶α比聚合酶δ更能將Fludarabine Phosphate結合到DNA中。Fludarabine Phosphate完全抑制DNA聚合酶α和DNA 聚合酶δ， K _i 分別為1.1 μM 和 1.3 μM。在體外，DNA聚合酶δ也可將結合的Fludarabine Phosphate從DNA上切除。