71939-50-9
中文名稱
雙氫青蒿素
英文名稱
DHQHS 2
CAS
71939-50-9
分子式
C15H24O5
MDL 編號
MFCD00274495
分子量
284.35
MOL 文件
71939-50-9.mol
更新日期
2025/07/18 15:32:05
71939-50-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
雙氫青蒿素 英文別名
(3r,5as,6r,8as,9r,10r,12r,12ar)-decahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12h-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-ol(3r,5as,6r,8as,9r,10s,12r,12ar)-decahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12h-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-ol
DIHYDROARTEMISININ
Dihydroarteminisin
Dihydroartemisin
(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-Decahydro-3,6,9-trimethyl- 3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-ol
Alaxin
b-Dihydroartemisinin
Cotecxin
Cotexin
DHQHS 2
Dihydroqinghaosu
dihydroquinghaosu
Dihydroartemisinin
3,12-Epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-ol,decahydro-3,6,9-trimethyl-, (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-
Salaxin
Santecxin Dihydroqinghaosu
(3R,5aα,8aα,12aR)-Decahydro-3,6α,9β-trimethyl-3β,12α-epoxypyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10β-ol
Dihydroginghaosu
所屬類別
原料藥：抗瘧藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性質(zhì)白色針狀結(jié)晶，無臭，味苦。在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。密度：1.24熔點：145-150℃
外觀性狀易溶于氯仿，溶解于丙酮，略溶于甲醇或乙醇，幾乎不溶于水。 來源于中藥青蒿
熔點144-149°C
沸點375.6±42.0 °C(Predicted)
密度1.24
儲存條件2-8°C
溶解度DMSO : 41.67 mg/mL (146.54 mM; Need ultrasonic)
酸度系數(shù)(pKa)12.61±0.70(Predicted)
形態(tài)solid
顏色白色到近乎白色
Merck14,817
InChIInChI=1S/C15H24O5/c1-8-4-5-11-9(2)12(16)17-13-15(11)10(8)6-7-14(3,18-13)19-20-15/h8-13,16H,4-7H2,1-3H3/t8-,9-,10+,11+,12+,13-,14-,15-/m1/s1
InChIKeyBJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N
SMILESO1[C@]23[C@@]4([H])O[C@@](C)(CC[C@@]2([H])[C@H](C)CC[C@@]3([H])[C@@H](C)[C@@H](O)O4)O1
CAS 數(shù)據(jù)庫71939-50-9(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
青蒿素衍生物
雙氫青蒿素為青蒿素衍生物，對瘧原蟲紅內(nèi)期有強(qiáng)大且快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發(fā)作及癥狀。對抗氯喹、抗哌喹惡性瘧具有同樣藥效。本品毒性較低，生殖毒性方面，動物實驗發(fā)現(xiàn)，在小鼠妊娠感應(yīng)期給藥可增加吸收胎的發(fā)生，但無致畸作用。口服吸收好，口服本品2mg/kg，tmax為1.33h，Cmax為0.71μg/ml。臨床用于各型瘧疾，尤其用于對氯喹、哌喹耐藥的腦型、病情兇險的惡性瘧的搶救。雙氫青蒿素是1973年屠呦呦為鑒定青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有羰基而創(chuàng)制的第一個青蒿素還原衍生物，后續(xù)有陸續(xù)開發(fā)了蒿甲醚，青蒿琥酯等重要的青蒿素衍生物，其重要意義不僅在于由此確證了羰基的存在；而且通過雙氫青蒿素的創(chuàng)制成功，而在青蒿素結(jié)構(gòu)中引進(jìn)了羥基。用近7年時間把雙氫青蒿素及其片劑再開發(fā)成為2個新一代擁有自主產(chǎn)權(quán)的“一類新藥”，其藥效高于青蒿素10倍，具有更突出的“高效、速效、安全、劑量小、研制簡便，特別是毒性極低”等優(yōu)點，成為當(dāng)前青蒿素類藥物之優(yōu)選藥，獲1992年度全國十大科技成就獎。
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合成方法
63968-64-9
71939-50-9
以青蒿素為原料合成(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氫-3H-3,12-環(huán)氧[1,2]二氧雜庚環(huán)[4,3-i]異苯并吡喃-10-醇的一般步驟如下：在氮氣保護(hù)下，將LiBHEt3溶液（1M的四氫呋喃溶液）通過注射器緩慢滴加到青蒿素（200mg，0.71mmol）溶解于無水四氫呋喃（20mL）的溶液中。反應(yīng)過程中通過水浴或冰水浴維持反應(yīng)混合物溫度恒定。通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，直至青蒿素完全消耗（約5-10分鐘）。隨后，分批加入乙酸的THF溶液（20體積%，每次100μL或50μL）以淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至5-6。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干。干燥后的殘余物用乙酸乙酯和蒸餾水進(jìn)行萃取分離。分離有機(jī)相后，水相再用乙酸乙酯萃取兩次。合并所有乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉干燥6小時。干燥后的有機(jī)相經(jīng)過濾，減壓濃縮至干，得到白色片狀目標(biāo)產(chǎn)物。
參考文獻(xiàn)：
[1] Molecules, 2011, vol. 16, # 6, p. 4527 - 4538
[2] Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1, 2001, # 19, p. 2421 - 2429
[3] Patent: WO2013/38206, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 10; 11
[4] Journal of the American Chemical Society, 2011, vol. 133, # 7, p. 2076 - 2079
[5] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 3, p. 336 - 340
理化性質(zhì)
白色針狀結(jié)晶，無臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解。在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點145～150℃。青蒿素
青蒿素是從中藥青蒿中提取的一種抗瘧藥，是以我國科學(xué)家中國中醫(yī)研究院中藥研究所研究員屠呦呦為首的科研組于1972年發(fā)現(xiàn)的原始創(chuàng)新藥物，被公認(rèn)為“抗瘧藥研究史上新的突破”!不僅解決了國際上棘手的抗氯喹惡性瘧治療問題，而且為研制新藥開辟了一條新的途徑。1979年獲國家發(fā)明獎。1986年中國中醫(yī)研究院中藥研究所獲第一個一類新藥的《新藥證書》[(1986)第X—01號]。是當(dāng)前中國被國際承認(rèn)的惟一創(chuàng)新藥物。在建國“五十周年成就展”的科技館及社會事業(yè)館中展出，并稱之為“從傳統(tǒng)中藥開發(fā)新藥的典范”。
藥理作用
雙氫青蒿素片是一種理想的口服治療藥，藥效不僅勝于青蒿素，通過臨床殺蟲速度比較，還表明雙氫青蒿素片雖口服途徑給藥但已趕上注射用青蒿琥酯，且優(yōu)于肌肉注射的蒿甲醚，而在毒性、復(fù)燃率及研制成本方面均低于二藥。雙氫青蒿素的藥理作用與青蒿素類似，青蒿素對鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響主要是使其膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，其次是核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。此外，對核內(nèi)染色質(zhì)也有一定影響?？赡苁亲饔糜谑澄锱菽?，阻斷了瘧原蟲營養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出體外，損失大量胞漿和營養(yǎng)物質(zhì)，而又得不到補充，因而很快死亡。其作用方式主要是干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能。通過其內(nèi)過氧化物(雙氧)橋，經(jīng)血紅蛋白分解后產(chǎn)生的游離鐵所介導(dǎo)，產(chǎn)生不穩(wěn)定的有機(jī)自由基及/或其他親電子的中介物，然后與瘧原蟲的蛋白質(zhì)形成共價加合物，而使瘧原蟲死亡。體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲對氚標(biāo)記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。
雙氫青蒿素構(gòu)效關(guān)系研究
通過青蒿素及其相關(guān)衍生物的制備并結(jié)合鼠瘧藥效，中醫(yī)研究院中藥研究所屠呦呦的科研組率先開展構(gòu)效關(guān)系研究并掌握了其規(guī)律，發(fā)現(xiàn)在青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)中過氧基團(tuán)是抗瘧的主要活性基團(tuán)。過氧基團(tuán)被破壞，抗瘧活性即消失。而在保留過氧基團(tuán)的前提下，內(nèi)酯環(huán)的羰基還原成羥基 (即雙氫青蒿素) 可以增效; 而在羥基上引進(jìn)乙?；?，抗瘧活性則可以進(jìn)一步提高。提示在保留過氧基團(tuán)的情況下，修飾部分結(jié)構(gòu)可以改變其理化性質(zhì)并提高生物活性。因此雙氫青蒿素的創(chuàng)制和構(gòu)效關(guān)系規(guī)律的發(fā)現(xiàn)，為創(chuàng)制新藥提供了新的思路，為國內(nèi)、外全面開展青蒿素衍生物研究打開了新的局面。不良反應(yīng)
可出現(xiàn)外周網(wǎng)織紅細(xì)胞和白細(xì)胞一過性降低，轉(zhuǎn)氨酶升高。雙氫青蒿素哌喹有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和食欲不振等，以及頭暈、頭痛、皮疹、皮膚瘙癢等。雙氫青蒿素哌喹片為雙氫青蒿素和磷酸哌喹的復(fù)方制劑，兩者組合有增效作用。用于各種類型瘧疾的癥狀控制，尤其是對抗氯喹的惡性及兇險型瘧疾有較好療效。注意事項
1，對本品過敏者禁用。2，孕婦、哺乳期婦女用藥時應(yīng)暫停哺乳慎用。
3，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、欲排便感、頭暈、頭痛、腹痛、腹瀉及網(wǎng)織紅細(xì)胞短暫下降; 偶發(fā)房性期前收縮、一度房室傳導(dǎo)阻滯。
4，雙氫青蒿素為瘧疾治療藥，不作預(yù)防藥使用。