412961-26-3

628732-11-6

以2,3-二氟苯丙酸為原料合成4,5-二氟-1-茚酮的一般步驟如下： 1. 氫化反應(yīng)：將2,3-二氟肉桂酸（2.8g，15.2mmol）溶于乙醇（100mL），在室溫下使用H2（氣球）和10% Pd/C（0.3g）作為催化劑進(jìn)行氫化反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過硅藻土（Celite）過濾，蒸發(fā)溶劑，得到3-(2,3-二氟苯基)丙酸，為固體，收率98%。 2. 酰氯化反應(yīng)：在0℃下，將3-(2,3-二氟苯基)丙酸（2.7g，14.4mmol）溶于CH2Cl2，加入草酰氯（8.7mL，2M于CH2Cl2中）和幾滴DMF。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。傾析出深色殘余物，真空除去溶劑。殘余物溶于CH2Cl2（20mL），加入至CH2Cl2（25mL）中的AlCl3（1.92g，14.4mmol）混合物中?；旌衔镌?0℃加熱16小時(shí)。反應(yīng)完成后，倒入冰水中，分離水相，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，依次用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜法純化，用20% EtOAc:己烷洗脫，得到4,5-二氟-1-茚酮（中間體TWENTY-2），收率68%。 3. Reformatsky反應(yīng)：將4,5-二氟-1-茚酮（中間體TWENTY-2）（1.36g，8.10mmol）溶于苯（20mL）和乙醚（20mL）中，加入少量碘晶體、溴代乙酸乙酯（1.4mL，12.3mmol）和鋅粉（1.60g，24.4mmol）?；旌衔镌谑覝叵录訜嶂?0℃反應(yīng)16小時(shí)。冷卻后，通過硅藻土（Celite）過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物（(4,5-二氟-1-羥基-茚滿-1-基)乙酸乙酯）溶于苯中，加入催化量的對甲苯磺酸（pTsOH），在Dean-Stark分水器中加熱回流16小時(shí)。冷卻后，用酸水溶液和乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，通過硅膠色譜法用10至15%乙醚:己烷純化，得到E-和Z-(4,5-二氟-1-亞茚基)乙酸乙酯（中間體TWENTY-3）的混合物，為固體。 4. 氫化反應(yīng)：將E-和Z-(4,5-二氟-1-亞茚基)乙酸乙酯（中間體TWENTY-3）（1.1g）溶于EtOAc（25mL），在室溫下使用10% Pd/C（0.16g）和H2（氣球）進(jìn)行氫化反應(yīng)16小時(shí)。過濾，蒸發(fā)濾液，得到(4,5-二氟-1-茚基)乙酸乙酯。 5. 還原反應(yīng)：將(4,5-二氟-1-茚基)乙酸乙酯（1.1g，4.58mmol）溶于THF（60mL）和MeOH（1mL），加入LiBH4（0.21g，8.5mmol），在65℃反應(yīng)5小時(shí)。冷卻后，真空除去THF，用EtOAc和飽和NaHCO3稀釋，分離各層。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到2-(4,5-二氟-1-茚基)乙醇（中間體TWENTY-4），為透明無色油狀物，收率88%。 6. 最終步驟：按照方法SEVENTEEN，使用2-(4,5-二氟-1-茚基)乙醇（中間體TWENTY-4）合成4-(4,5-二氟-1-茚基甲基)-1,3-二氫-咪唑-2-硫酮（化合物156）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2003/99795, 2003, A1. Location in patent: Page 114, 115

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 3, p. 399 - 408