94-02-0

56741-94-7

中間體1A：4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺的制備；將碳酸胍（3.60 g，20 mmol）懸浮于乙醇（120 mL）和甲苯（20 mL）中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流1小時(shí)，期間通過(guò)蒸餾移除約50 mL溶劑。待混合物冷卻至45℃后，加入3-氧代-3-苯基丙酸乙酯（7.68 g，40 mmol），繼續(xù)加熱回流過(guò)夜。反應(yīng)過(guò)程中，目標(biāo)產(chǎn)物以白色固體形式析出。加入水（50 mL），繼續(xù)回流30分鐘。冷卻至室溫后，用1N HCl中和反應(yīng)混合物，并于冰箱中靜置6小時(shí)。過(guò)濾收集固體，依次用水和乙醚洗滌，60℃下真空干燥，得到白色固體產(chǎn)物（6.45 g，產(chǎn)率86%）。質(zhì)譜分析（MS ES）：m/z 188（[M + H]+，計(jì)算值188）；實(shí)測(cè)值：188。保留時(shí)間（RT）= 0.91分鐘；薄層色譜（TLC，展開(kāi)劑為CH2Cl2/2M NH3的MeOH溶液95/5）Rf = 0.10。將上述產(chǎn)物（6.0 g，32 mmol）與POCl3（100 mL）混合，加熱回流1小時(shí)。減壓蒸餾移除大部分POCl3，殘余物用EtOAc稀釋后倒入冰/飽和NaHCO3溶液中。水層用EtOAc萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)EtOAc/乙醚重結(jié)晶，得到灰白色粉末狀產(chǎn)物1A（2.8 g，產(chǎn)率43%）。質(zhì)譜分析（MS ES）：m/z 206（[M + H]+，計(jì)算值206）；保留時(shí)間（RT）= 2.49分鐘；薄層色譜（TLC，展開(kāi)劑為CH2Cl2/2M NH3的MeOH溶液95/5）Rf = 0.72。（參考文獻(xiàn)1：H.L. Skulnick, S.D. Weed, E.E. Edison, H.E. Renis, W. Wierenga, 和 D.A. Stringfellow, J. Med. Chem. 1985, 28, 1854-1869）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2005/35507, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 52