7752-82-1

32779-37-6

以2-氨基-5-溴嘧啶為原料合成2,5-二溴嘧啶的一般步驟： 方案1. 相關的吡喃（mi）二鹵化物A-H的制備。關鍵步驟包括： (a) 使用N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）和醋酸銨（NH4OAc）在乙腈（MeCN）中，室溫反應5分鐘，吡啶（pyr）產率85-90%；嘧啶（pym）定量產率； (b) 吡啶：在乙腈中，以醛（RCHO）和氰基硼氫化鈉（Na(CN)BH3）為試劑，回流反應1-12小時（82%產率，R = C5Hn）；嘧啶：在四氫呋喃（THF）中，使用氫化鈉（NaH）和烷基鹵（R1），室溫反應過夜（85%產率，R = Me）； (c) 使用三甲基芐基溴化銨（Me3(Bn)NBr）和叔丁基亞硝酸酯（t-BuONO）在二溴甲烷（CH2Br2）中，室溫反應過夜，吡啶產率77-83%；嘧啶產率30-40%； (d) 嘧啶：在二氯甲烷（CH2Cl2）中，使用氫碘酸（HI），0℃反應，產率80-85%； (e) i. 在水（H2O）中，使用氫氧化鈉（NaOH）和溴（Br2），室溫反應，產率50-60%；ii. 在三氯氧磷（POCl3）和二乙基苯胺（PhNEt2）中，回流反應4小時，產率75-85%；iii. 在二氯甲烷中，使用氫碘酸，0℃反應，產率80-85%； (f) 在醇（ROH）中，使用鈉（Na），室溫反應1-12小時，定量產率； (g) 使用烷基鋅碘化物（RZnI）和二氯雙(三苯基膦)鈀（Cl2Pd(PPh3)2）在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）/四氫呋喃（THF）中，室溫反應過夜，吡啶（溴代）產率72%（R = C6H13），嘧啶（碘代）產率81%（R = C6H13）； (h) 在乙腈中，使用炔烴、碘化亞銅（CuI）、二氯雙(三苯基膦)鈀和三乙胺（Et3N），室溫反應1-12小時，定量產率。 從2-氨基嘧啶的溴化開始，以類似的方式制備嘧啶基溴化物。通過還原胺化（可能是由于胺的親核性降低）不能實現(xiàn)N-烷基化，而是使用氫化鈉和適當?shù)耐榛u來實現(xiàn)N-烷基化（B）。使用非水性重氮化/鹵代脫肟化來制備5-溴-2-鹵代嘧啶，但相對于與2-氨基吡啶的類似反應，產率降低（再次，可能是由于胺基的親核性降低）?；蛘撸?-嘧啶酮可以作為5-溴-2-鹵代嘧啶的前體（Lutz, F.; Kawasaki, T.; Soai, K. Tetrahedron-Asymmetry 2006, 17, 486）或作為烷基化的底物，產生5-溴-2-烷氧基嘧啶（D）（Kokatla, H.P.; Lakshman, M.K. Org. Lett. 2010, 12, 4478）。在2-位引入炔烴取代基（在Sonogashira條件下令人滿意地進行），但是使用Negishi條件進行烷基化是非選擇性的。由于2-炔基嘧啶基溴（F）還原為相應的2-烷基嘧啶基溴（H）時競爭性地除去了溴，因此我們轉向5-溴-2-碘嘧啶作為交叉偶聯(lián)反應的前體，選擇性和產率顯著提高。

參考文獻：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 16, p. 6908 - 6916

[2] Patent: WO2012/162818, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 45-46

[3] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 23, p. 9326 - 9333