317806-87-4

317806-88-5

285983-48-4

第四步合成1-(3-叔丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-嗎啉代乙氧基)萘-1-基)脲（化合物4）：向4-(2-((4-硝基萘-1-基)氧基)乙基)嗎啉（11.18g，36.9mmol）在甲醇（90mL）和THF（30mL）中的混合溶液中，加入5％鈀/活性炭（0.500g）。所得混合物在室溫下于氫氣氛中攪拌23小時。反應(yīng)完成后，過濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物與2,2,2-三氯乙基(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯（16.1g，39.7mmol）、N,N-二異丙基乙胺（8.50mL）和DMSO（30mL）混合，并在60℃下攪拌18小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，加入飽和鹽水。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法（洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=50/50至乙酸乙酯/甲醇=90/10）純化所得殘余物，得到13.58g目標(biāo)產(chǎn)物1-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-嗎啉乙氧基)萘-1-基)脲，產(chǎn)率為69%。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2012/184735, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 37

BIRB 796作用于ERK-1,SYK,IKK2β,ZAP-70,EGFR激酶,HER2,蛋白激酶 A(PKA),PKC,PKC-α,PKC-β(I和II)和PKC-γ沒有明顯抑制效果。BIRB 796通過在嗎啉氧和p38α的ATP結(jié)合域間形成氫鍵，顯著提高親和力。BIRB 796是作用于人類p38 MAPK的最有效和分離最慢的抑制劑之一。 BIRB 796 有效抑制c-Raf-1和Jnk2α2，IC50分別為1.4和0.1 nM。 高濃度BIRB796也抑制SAPK3/p38γ的活性和激活。BIRB796阻斷壓力誘導(dǎo)的框架蛋白SAP97磷酸化, SAP97是SAPK3/p38γ的底物。BIRB796作用于HEK293細(xì)胞，阻斷JNK1/2激活和活性,而作用于Hela細(xì)胞，不抑制ERK1/ERK2激活和活性。而且, BIRB796與p38 MAPKs或JNK1/2的結(jié)合，降低上游激酶MKK6或MKK4磷酸化，而不增強(qiáng)去磷酸化。 BIRB 796 作用于TNF-α和TGF-β1引起的BMSCs，下調(diào)IL-6和VEGF分泌。 BIRB-796有吡唑環(huán) ，使親脂的末端異丁基基團(tuán) 與低選擇性位點結(jié)合，甲苯基環(huán)與高選擇性位點結(jié)合。BIRB-796也抑制B-Raf和Abl，IC50分別為83 nM 和14.6 μM。