23012-30-8

2510-37-4

一般步驟： 1. 水解反應(yīng)：將2,4-二甲基惡唑-5-羧酸乙酯（1.8 g，10.6 mmol）溶于THF（20 mL）中，冰浴冷卻。向此溶液中加入LiOH·H2O（0.98 g，23 mmol）的水（20 mL）溶液，隨后加入MeOH（10 mL）。反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌后，逐漸升溫至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)完成后，將溶液真空濃縮。 2. 酸化與分離：將濃縮后的水溶液冰浴冷卻，緩慢加入2N HCl調(diào)節(jié)pH至3。產(chǎn)生的白色沉淀通過過濾收集，真空干燥，得到2,4-二甲基惡唑-5-甲酸，為白色粉末（0.67 g，45%）。MS（ESI-POS）：[M + H]+ = 142。 3. 酰胺化反應(yīng)：將粗制的2,4-二甲基惡唑-5-甲酸（49 mg，0.35 mmol）與哌嗪基苯并咪唑（101 mg，0.30 mmol）、HATU（133 mg，0.35 mmol）和DIEA（60 μL，0.36 mmol）在NMP（6 mL）中混合，室溫下攪拌48小時(shí)。 4. 后處理：反應(yīng)完成后，向混合物中加入EtOAc（50 mL）和H2O（15 mL），分離有機(jī)層。有機(jī)層依次用水（8 × 15 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。 5. 純化：殘余物通過硅膠柱色譜法純化，采用2% MeOH/CH2Cl2至3% MeOH/CH2Cl2的梯度洗脫，得到目標(biāo)酰胺化合物（90 mg，65%），為白色粉末。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.38 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (bs, 4H), 3.67 (bs, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS (ESI-POS): [M + H]+ = 459。元素分析計(jì)算值（C27H31N5O2·0.2CH2Cl2）: C, 68.84; H, 6.67; N, 14.67。實(shí)測(cè)值: C, 68.99; H, 6.87; N, 14.56。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2006/19965, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23

[2] Patent: US2006/19965, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 77-80