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1. 在冰水浴中放置一個裝有機械攪拌器、加料漏斗和溫度計的3頸2L圓底燒瓶。向燒瓶中加入濃硫酸（150mL）。 2. 在125mL錐形瓶中稱取2-氨基-3-甲基吡啶（50.0g，0.463mol），并在溫水浴中預熱至熔化。通過預熱的巴斯德吸管將熔化的原料緩慢加入反應燒瓶中，同時保持錐形瓶在溫水浴中以防止原料凝固。加入過程中，反應溫度升至約45℃，并觀察到燒瓶內(nèi)有白煙/霧生成。 3. 向殘留的原料中加入濃硫酸（100mL），并將混合物轉(zhuǎn)移至反應燒瓶中，形成乳白色懸浮液。 4. 預混合濃硫酸（35mL）和70%硝酸（35mL），并用冰水浴冷卻后轉(zhuǎn)移至加料漏斗中。待反應混合物內(nèi)部溫度冷卻至10-15℃（不低于10℃）后，緩慢滴加預混合的硫酸/硝酸溶液，控制滴加速度使反應溫度維持在20-25℃（滴加時間5-10分鐘）。 5. 滴加完成后，將冰水浴更換為自來水浴，讓反應溫度緩慢升至約30℃，然后冷卻至室溫。此過程需監(jiān)控反應溫度，避免過高。 6. 將反應混合物攪拌過夜后，通過加料漏斗緩慢滴加70%硝酸（35mL）至暗紅棕色混合物中，控制滴加速度使溫度不超過35℃。此時，將反應燒瓶置于室溫下的水浴中。 7. 分批向反應燒瓶中加入水（500mL）。首先緩慢滴加約150mL水，使內(nèi)部溫度逐漸升至50-60℃，同時增加攪拌速率以防止泡沫產(chǎn)生。初始加水過程中有褐色氣體逸出。待氣體逸出停止且溫度不再上升后，快速加入剩余的約350mL水，反應液由深灰棕色變?yōu)槌吻宓某壬芤骸＠鋮s至低于50℃時可能有黃色沉淀形成。 8. 移除水浴，改用加熱套，并將加料漏斗更換為冷凝器。將反應混合物（淺橙色或亮黃色溶液）加熱至115-118℃，維持1.75-2小時。加熱過程中約115℃時有額外氣體逸出。 9. 反應完成后，先用冰水浴將反應混合物冷卻至室溫，然后通過直接加入冰塊進一步冷卻至0℃。 10. 在布氏漏斗上收集形成的固體，依次用冷水和最少量的冷乙醇、冷乙醚洗滌。真空干燥后得到3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇（53.5g，75%收率），為淺黃色固體，熔點228-229℃。 11. 產(chǎn)物經(jīng)1H NMR、13C NMR、LRMS（ESI）和元素分析確認結(jié)構(gòu)。

參考文獻：

[1] Patent: US2010/29684, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 13-14

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[3] Patent: EP2366691, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10

[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 5, p. 985 - 995

[5] Journal of Organic Chemistry, 1949, vol. 14, p. 328,331