541-59-3

399-52-0

198474-05-4

以馬來酰亞胺和5-氟吲哚為原料合成3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2,5-吡咯烷二酮的一般步驟如下：將5-氟吲哚（5.00 g, 35.5 mmol, 96 wt%）與馬來酰亞胺（5.17 g, 53.3 mmol, 1.5當量）混合于50 mL反應容器中，隨后加入乙腈（15.0 mL, 11.7 g, 286 mmol, 100 wt%）和氯化鋅（5.08 g, 37.3 mmol, 1.05當量）。將反應混合物在10分鐘內加熱至85℃，并在該溫度下維持24小時。反應過程中，保持溫度高于80℃，緩慢加入水（30.0 mL, 30.0 g, 1670 mmol, 100 wt%），觀察到黃色固體析出。隨后，將反應混合物在1小時內冷卻至50℃，并在該溫度下攪拌2小時，之后繼續(xù)在1小時內冷卻至10℃，并在10℃下攪拌1小時。過濾收集固體，用5 mL 1:1的乙腈/水混合液洗滌濾餅兩次，得到粗產(chǎn)物（6.85 g, 29.5 mmol, 83.1%收率）。為純化粗產(chǎn)物，將其（6.85 g, 29.5 mmol, 100 wt%）溶解于四氫呋喃（41.1 mL, 36.4 g, 505 mmol, 100 wt%）中，加熱至66℃形成均相溶液。在66℃下緩慢加入庚烷（27.4 mL, 18.7 g, 187 mmol, 100 wt%），觀察到固體開始析出。將混合物在3小時內冷卻至25℃，過濾并用庚烷洗滌，隨后在高真空烘箱中干燥過夜，得到純化產(chǎn)物（4.93 g, 21.2 mmol, 100 wt%, 72.0%收率）。為進一步純化，將上述產(chǎn)物（1.00 g, 4.3 mmol, 100 wt%）與四氫呋喃（6 mL, 100 wt%）和庚烷（6 mL, 100 wt%）混合于50 mL容器中，25℃下攪拌48小時。過濾收集固體并在高真空烘箱中干燥過夜，得到最終產(chǎn)物（0.89 g, 3.83 mmol, 100 wt%, 89.00%收率）。

參考文獻：

[1] Patent: WO2016/181349, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 26

[2] Patent: US2015/329525, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0352-0358

[3] Patent: WO2016/181275, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 20; 21

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 23, p. 9617 - 9629

[5] Tetrahedron, 2005, vol. 61, # 23, p. 5599 - 5614

PF-06840003是一種外消旋混合物。它對人源IDO-1、鼠源IDO-1、犬類IDO-1的IC50分別為0.41, 1.5和0.59 μM。PF-06840003對hTDO-2僅具有非常微弱的活性，IC50為140 μM。在細胞實驗中，PF-06840003在Hela細胞和LPS/INFγ刺激的THP1細胞中均具有活性，IC50分別為1.8 μM和1.7 μM。PF-06840003對CYPs的抑制作用十分微弱，對絕大部分CYP同功酶的IC50大于100 μM（除了2C19，IC50=78 μM）。此外，PF-06840003對參與試驗的CYP酶沒有依賴于代謝的抑制作用。