1467059-92-2

1467057-23-3

向圓底燒瓶中加入6-氯-5-[4-(1-羥基環(huán)丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯（131 g，368 mmol）、甲醇（2.20 L）和氫氧化鈉水溶液（90.2 g，2.21 mol，溶于740 mL水），于70℃攪拌反應18小時。反應完成后，將混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，濾液濃縮至原體積的約30%，此時未觀察到沉淀形成。加入水（700 mL）后，用甲基叔丁基醚（MTBE，3×250 mL）洗滌澄清的棕褐色溶液，棄去有機層。在18~25℃下，向攪拌的水相（總體積約1800 mL）中滴加38%鹽酸（200 mL）至pH值約為2-3，隨后一次性加入乙酸乙酯（250 mL）。加入乙酸乙酯后，開始有固體析出。在室溫下，通過加料漏斗向攪拌的非均相混合物中緩慢加入庚烷（250 mL），繼續(xù)攪拌4小時。過濾收集固體，依次用水和乙酸乙酯-庚烷混合液（1:1）洗滌，室溫下濾干后，于50℃真空干燥，得到淺黃色固體。將該固體溶于四氫呋喃（630 mL），于65℃（內(nèi)溫）攪拌4小時，然后通過滴液漏斗緩慢加入乙酸乙酯（630 mL），所得漿液在室溫下緩慢冷卻過夜。過濾固體，用四氫呋喃-乙酸乙酯混合液（1:1）洗滌，50℃真空干燥，得到107.0 g產(chǎn)物。濃縮母液，殘余物用丙酮洗滌，過濾干燥后得到另外12.5 g產(chǎn)物。將所得固體溶于含0.3 mL 1M NaOH水溶液的乙醇（800 mL）中，于55-60℃下通過加料漏斗緩慢加入水（800 mL），加水后開始有沉淀生成。懸浮液于60℃攪拌2小時，隨后在40℃下攪拌24小時，最后在室溫下攪拌40小時。過濾固體，用乙醇-水混合液（1:1）洗滌，50℃真空干燥，得到6-氯-5-(4-(1-羥基環(huán)丁基)苯基)-1H-吲哚-3-羧酸，為灰白色結晶固體（72.4 g，收率58%）。將母液濃縮至原體積的約30%，析出沉淀，過濾并真空干燥，得到另一批產(chǎn)物（14.5 g，收率12%）?？偸章蕿?0%。質譜（ES-）：m/z 340.3（[M-H]-）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：12.12（s，1H），11.95（br.s，1H），8.09（d，1H），7.96（s，1H），7.65（s，1H），7.58（d，2H），7.42（d，2H），5.53（s，1H），2.48-2.42（m，2H），2.32（m，2H），1.96（tq，1H），1.62-1.79（m，1H）。

參考文獻：

[1] Organic Process Research and Development, 2018, vol. 22, # 6, p. 681 - 696

[2] Patent: US2013/267493, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0696; 0703

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 17, p. 8068 - 8081

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 6, p. 2372 - 2383

PF-06409577可激活AMPK的亞型α1β1γ1和α2β1γ1，EC50分別為7 nM和6.8 nM。其對α1β2γ1/α2β2γ1/α2β2γ3亞型的活性非常微弱，EC50大于4000 nM。