192725-17-0
192725-17-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
洛匹那韋
洛吡那韋
LOPINAVIR
(aS)-N-[(1S,3S,4S)-4-[[2-(2,6-Dimethylphenoxy)acetyl]amino]-3-hydroxy-5-phenyl-1-(phenylmethyl)pentyl]tetrahydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2H)-Pyrimidineacetamide
A 157378.0
ABT 378
Aluviran
Koletr
(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-Dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenyl-hexan-2-yl]-3-methyl-2-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)butanamide
(aS)-N-[(1S,3S,4S)-4-[[2-(2,6-Dimethylphenoxy)acetyl]amino]-3-hydroxy-5-phenyl-1-(phenylmethyl)pentyl]tetrahydro-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2H)-Pyrimidineacetamide
Koletra
(2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenyl-hexan-2-yl]-3-methyl-2-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)butanamide
物理化學(xué)性質(zhì)
安全數(shù)據(jù)
制備方法
![N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羥基-5-苯基-1-(苯甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺](/CAS/GIF/192725-49-8.gif)
192725-49-8
192725-50-1
192725-17-0
以N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羥基-5-苯基-1-(苯甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺和(S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酸為原料合成(S)-N-((2S,4S,5S)-5-(2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺基)-4-羥基-1,6-二苯基己-2-基)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺的一般步驟如下：將20.0g（0.1mol）(2S)-(1-四氫嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸和100mL二氯甲烷加入反應(yīng)燒瓶中。將混合物置于冰水浴中，控制溫度低于10℃。緩慢滴加13.9g（0.11mol）亞硫酰氯至反應(yīng)溶液中。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在0至10℃下攪拌1小時(shí)，隨后回流1小時(shí)，得到(2S)-(1-四氫嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酰氯的反應(yīng)溶液。將反應(yīng)溶液冷卻至0-20℃，加入25.3g（0.25mol）三乙胺，繼續(xù)在冰水浴中控制溫度低于10℃。隨后，加入42.4g（0.095mol）N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羥基-5-苯基-1-(苯甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺至反應(yīng)溶液中。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在0~10℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，得到洛匹那韋的反應(yīng)溶液。向洛匹那韋反應(yīng)溶液中加入50g 10%碳酸氫鈉溶液，攪拌1小時(shí)后分層。隨后，用50g 50%氯化鈉溶液和50g純水洗滌反應(yīng)液，分層后，在減壓下濃縮得到油狀物質(zhì)。向油狀物質(zhì)中加入300mL乙酸乙酯和300mL正庚烷，將混合物加熱回流后冷卻至20℃至25℃，攪拌1小時(shí)。然后，將混合物冷卻至10℃并攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在50℃下真空干燥12小時(shí)，得到53.7g洛匹那韋成品，產(chǎn)率90.1%，HPLC純度≥99.5%。
參考文獻(xiàn)：
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[2] Patent: EP1170289, 2002, A2. Location in patent: Page 42
[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, # 21, p. 3101 - 3103
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[5] Patent: EP1170289, 2002, A2. Location in patent: Page 57
常見(jiàn)問(wèn)題列表
國(guó)家衛(wèi)健委辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室在2020年1月27日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第四版）中指出，在抗新型冠狀病毒治療中可試用洛匹那韋/利托那韋等藥物治療。
洛匹那韋（Lopinavir）和利托那韋（Ritonavir）均為蛋白酶抑制劑類(lèi)抗艾滋病藥物，通過(guò)阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，產(chǎn)生未成熟、無(wú)感染力的病毒顆粒，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用。
由于腸上皮細(xì)胞管腔表面高表達(dá)的P-gp和MRP2介導(dǎo)的外排泵作用、肝臟中CYP3A4酶的廣泛代謝作用，以及洛匹那韋本身較低的水溶性（40 mg/mL），洛匹那韋的口服生物利用度較差。外排泵作用與細(xì)胞排出異物和毒性分子有關(guān)，因此若將提高洛匹那韋生物利用度的策略著眼于抑制外排泵正常生理功能上，則有可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
利托那韋不僅是蛋白酶抑制劑，而且對(duì)CYP450酶（CYP3A4是其同工酶）有較強(qiáng)的抑制作用，用小劑量的利托那韋與洛匹那韋競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CYP3A4，可以延緩洛匹那韋的代謝，提高洛匹那韋的生物利用度，增強(qiáng)臨床效力。
雅培公司曾開(kāi)發(fā)過(guò)洛匹那韋與利托那韋的復(fù)方制劑，其組成為1個(gè)單位劑量的洛匹那韋和1/4劑量的利托那韋。該制劑2000年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2007年獲批在中國(guó)上市，商品名為克力芝（Kaletra），臨床上主要用于治療艾滋病。
| Target | Value |
|
HIV protease
(Cell-free assay) | 1.3 pM(Ki) |
Lopinavir與突變型 HIV 蛋白酶(V82A, V82F 和 V82T)結(jié)合，K i 分別為4.9 pM, 3.7 pM和 3.6 pM。0.5 nM Lopinavir抑制93％野生型HIV蛋白酶活性。Lopinavir作用于MT4細(xì)胞，在有或無(wú)50% HS存在時(shí)，Lopinavir抑制HIV蛋白酶活性，EC50 分別為 102 nM 和17 nM。Lopinavir在肝微粒中轉(zhuǎn)換成一些代謝物，初級(jí)代謝物為M-3和M-4，這種作用具有NADPH依賴(lài)性。 Lopinavir 是有效的Rh123抑制劑，作用于 Caco-2細(xì)胞層，IC50為1.7 mM。Lopinavir 處理LS 180V 細(xì)胞72小時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Rh123含量降低。Lopinavir作用于LS 180V 細(xì)胞，誘導(dǎo)P-糖蛋白免疫反應(yīng)性蛋白和信使RNA水平。 Lopinavir 抑制 C 亞型克隆 C6，IC50為9.4 nM。 Lopinavir作用于人肝微粒體，抑制CYP3A，IC50 為 7.3 mM，也微弱抑制人類(lèi)CYP1A2，2B6，2C9，2C19，2D6。