14062-21-6

1643-16-9

1. 以4-異丙基苯酚（1.007 g，7.39 mmol）為起始原料，溶于15 mL二甲基甲酰胺中，加入碳酸鉀（2.04 g，14.79 mmol）和溴乙酸乙酯（1.23 mL，11.09 mmol）。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)完成后，將混合物用500 mL水稀釋，并用乙醚（2×200 mL）萃取。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜純化（洗脫劑：10%乙酸乙酯/己烷），得到1.61 g（98%）的4-異丙基苯氧基乙酸乙酯，為無(wú)色油狀物。MS (APCI) m/z: 223.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)。 2. 將4-異丙基苯氧基乙酸乙酯（1.61 g，7.24 mmol）和2 N NaOH水溶液（10.9 mL）在20 mL甲醇中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物溶于100 mL水中，用1 N鹽酸水溶液酸化至pH<7，然后用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到1.32 g（94%）的4-異丙基苯氧基乙酸，為白色固體。MS (APCI) m/z: 195.3 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.87 (m, 1H), 1.22 (d, 6H)。 3. 將2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸芐酯（30 mg，0.085 mmol）溶于1 mL二氯甲烷中，加入4-異丙基苯氧基乙酸（33 mg，0.17 mmol）和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（33 mg，0.17 mmol），室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜純化（洗脫劑：30%乙酸乙酯/己烷），得到35 mg（78%）的2-(3-{1-[(4-異丙基苯氧基)乙?；鵠哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸芐酯，為無(wú)色油狀物。LC-MS m/z: 530.6 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.21 (d, 6H)。 4. 將2-(3-{1-[(4-異丙基苯氧基)乙?；鵠哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸芐酯（35 mg，0.066 mmol）溶于2 mL甲醇中，加入10%鈀碳（4 mg，10 wt%），在常壓下氫化3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并用乙酸乙酯充分洗滌。合并濾液，減壓濃縮，得到29 mg（99%）的2-(3-{1-[(4-異丙基苯氧基)乙?；鵠哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，為無(wú)色油狀物。LC-MS m/z: 440.5 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 (t, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.87 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 4.66 (m, 3H), 4.04 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.21 (d, 6H)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2004/48334, 2004, A1. Location in patent: Page 128-130