1492952-76-7
1492952-76-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
變構(gòu)BCR-ABL抑制劑(ASCIMINIB)
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羥基吡咯-1-基)-5- (1H-吡唑-5-基)煙酸酰胺
N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羥基-1-吡咯烷基]-5-(1H-吡唑-3-基)-3-吡啶甲酰胺
EOS-61420
Asciminib
L1F3R18W77
ABL001
ABL-001
UNII-L1F3R18W77
asciminib free base
ABL-001 (ASCIMINIB)
Asciminib (ABL-001)
ABL-001
AB -001
ABL001
ASCIMINIB
ASCIMINIB FREE BASE
物理化學(xué)性質(zhì)
Ethanol:90.0(Max Conc. mg/mL);200.07(Max Conc. mM)
常見問題列表
Asciminib對(duì)多種單催化位點(diǎn)突變，包括T315I突變，顯示出強(qiáng)大的活性，這些突變?cè)鴮?dǎo)致對(duì)傳統(tǒng)TKIs的耐藥性。與常規(guī)TKIs不同，Asciminib通過靶向BCR-ABL1酪氨酸激酶的肉豆蔻?；诖皇茿TP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。
Asciminib鹽酸鹽的合成以溴煙酸酯30.3為原料。30.3可以通過手性吡咯烷醇30.2與氯煙酸酯30.1的SNAr反應(yīng)制備。30.3與硼酸酯30.4的鈴木交叉偶聯(lián)反應(yīng)在50
公斤的規(guī)模上得到吡唑煙酸酯30.5，隨后在叔丁醇鉀的存在下用苯胺30.6的游離堿處理，從硼酸酯30.4得到30.8，收率為79-87%。四氫吡喃基的脫保護(hù)作用是通過暴露于MeOH中的37%
HCl溶液實(shí)現(xiàn)的，游離堿在用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值后結(jié)晶，收率為76%。然后加入鹽酸生成鹽酸Asciminib（30），并從MeOH和MTBE中獲得高收率的結(jié)晶。
| Target | Value |
|
Abl1
(Cell-free assay) | 0.45 nM |
ABL001是一種有效的、選擇性的BCR-ABL抑制劑，對(duì)多數(shù)突變型都具有活性，如T315I。ABL001與ABL1的調(diào)節(jié)位點(diǎn)的結(jié)合，在野生型ABL中，這一位點(diǎn)通常是被一個(gè)肉豆蔻?；鶊F(tuán)所占據(jù)。ABL001通過不同于其他靶向催化位點(diǎn)的抑制劑機(jī)理抑制了ABL激酶活性。它與BCR-ABL激酶區(qū)域的口袋結(jié)合，正常狀態(tài)下，這一區(qū)域?yàn)锳BL1的十八烷基化N端所占，一旦與BCR結(jié)合，作用于ABL1自我調(diào)節(jié)功能的十八烷基化N端丟失。ABL001通過結(jié)合這一空白位點(diǎn)，模擬了十八烷基化N端的作用，從而恢復(fù)了激酶活性的負(fù)向調(diào)控功能。濃度為1-10 nM的ABL001可選擇性地抑制CML和Ph+ ALL細(xì)胞的生長(zhǎng)；而即使在濃度高達(dá)1000倍以上時(shí)，BCR-ABL-陰性細(xì)胞不受ABL001的影響。ABL001與ABL的肉豆蔻?？诖Y(jié)合的離解常數(shù)Kd為0.5-0.8 nM，誘導(dǎo)失活的C端螺旋構(gòu)象。ABL001對(duì)所檢測(cè)的60多種激酶沒有活性，其中包括SRC；同時(shí)對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、核受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體也沒有活性。因此ABL001具有高選擇性。