143491-57-0
中文名稱
恩曲他濱
英文名稱
Emtricitabine
CAS
143491-57-0
分子式
C8H10FN3O3S
MDL 編號(hào)
MFCD00870151
分子量
247.25
MOL 文件
143491-57-0.mol
更新日期
2025/08/02 21:31:14
143491-57-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
5-氟-1-(2R,5S)-[2-羥甲基-1,3-氧硫環(huán)-5-酰]胞嘧啶恩曲他濱
依曲西他濱
恩曲他濱 企標(biāo) 98.0+%
英文別名
4-amino-5-fluoro-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-(2r-cis)-2(1h)-pyrimidinone(-)-BETA-2',3'-DIDEOXY-5-FLUORO-3'-THIACYTIDINE
EMTRICITABINE
EMTRITABINE
FTC
FUMITREMORGIN C
SM-Q
EMTRICITABIN
EMTRITABINE 98.0+%
4-Amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2-(1H-pyrimidinone,(-)-FTC,(-)-b-23Dideoxy-5-flu
4-Amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2-(1H-pyrimidinone, (-)-FTC, (-)-b-23Dideoxy-5-fluoro-3thiacytidine, 524W91, BW-52491, Coviracil,
Entricitabine
2(1H)-Pyrimidinone, 4-amino-5-fluoro-1-(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl-
2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine
4-Amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2-(1H-pyrimidinone, (-)-FTC, (-)--2’,3’-Dideoxy-5-fluoro-3’-thiacytidine, 524W91, BW-52491, Coviracil
所屬類別
原料藥：抗病毒類藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀恩曲他濱(143491-57-0)為白色、類白色粉末或結(jié)晶性粉末
熔點(diǎn)136-140°C
比旋光度D25 -133.60° (c = 0.23 in MeOH)
沸點(diǎn)443.3±55.0 °C(Predicted)
密度1.82±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Keep in dark place,Inert atmosphere,2-8°C
溶解度可溶于氯仿（少許）
酸度系數(shù)(pKa)13.83±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至淡黃色
旋光度 (Optical Rotation)[α]/D -150 to -125°, c =0.25 in methanol
最大波長(zhǎng)(λmax)280nm(H2O)(lit.)
Merck14,3565
BCS Class1
InChIKeyXQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)143491-57-0(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302-H315-H319-H335
防范說(shuō)明P261-P305+P351+P338
RTECS號(hào)UW7360500
海關(guān)編碼2934990002
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)143491-57-0(Hazardous Substances Data)
制備方法
方法1
258832-61-0
143491-57-0
以鹽酸恩曲他濱Ⅱ（1g，HPLC純度99.96％）為原料，加入甲醇（850mL），加熱至50-60℃使其完全溶解。隨后冷卻至15-25℃，緩慢滴加三乙胺（62g），滴加時(shí)間控制在6-8分鐘。將反應(yīng)混合物在15-25℃下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過(guò)真空濃縮除去甲醇。向殘留物中加入二氯甲烷（700mL），在20-25℃下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾餅用二氯甲烷（500mL）在20-25℃下攪拌1小時(shí)后再次過(guò)濾。濾餅進(jìn)一步用二氯甲烷（250mL）洗滌兩次。所得產(chǎn)物恩曲他濱Ⅰ（138g）在-0.08至-0.1MPa和50-60℃條件下真空干燥6-12小時(shí)。最終產(chǎn)物HPLC純度為99.94％，最大單一雜質(zhì)含量為0.04％，灼燒殘留物為0.03％，產(chǎn)率為93.2％。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: CN106478618, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0071; 0072; 0073-0074
[2] Patent: WO2009/84033, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 10
[3] Patent: WO2011/107920, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 13
[4] Organic Process Research and Development, 2006, vol. 10, # 3, p. 670 - 672
常見(jiàn)問(wèn)題列表
抗病毒活性藥
恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)為一種新型的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與目前臨床上廣泛使用的其他核苷類似物不同之處在于其5-碳位置上的氟基，作用機(jī)制類似于拉米夫定(lamivudine，3TC)，較拉米夫定血漿半衰期更長(zhǎng)，抗病毒活性更好。
藥理作用
恩曲他濱為化學(xué)合成類核苷胞嘧啶，其抗HIV-1的機(jī)制是通過(guò)多步磷酸化形成具有細(xì)胞活性5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽通過(guò)與天然的5-磷酸胞嘧啶競(jìng)爭(zhēng)性地滲入到病毒DNA合成的過(guò)程中，最終導(dǎo)致其DNA鏈斷裂，從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶和HBV-DNA聚合酶活性。
新型抗HIV藥物
恩曲他濱是由美國(guó)Gilead Siences公司研制成功的一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，屬抗病毒類藥物，對(duì)HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性，抗病毒活性表現(xiàn)在它特異性地抗HIV-1、HIV-2和HBV，而其藥濃升至100 mnol/L，亦未見(jiàn)它對(duì)HSV-1、HSV- 2、HCMV、VZV、corona、黃熱病病毒、呼吸道合胞體病毒、Rota、流感病毒或鼻病毒表現(xiàn)出活性。即使是低于微摩爾濃度，該藥也顯現(xiàn)出對(duì)HIV 1的LAV和ⅢB病毒株及HIV-2的ROD2和ZY病毒株的強(qiáng)效抑制作用，其IC50 值比AZT(齊多夫定)低95倍。新型抗HIV藥物是否會(huì)對(duì)AZT等其他抗病毒藥耐藥病毒株產(chǎn)生交叉耐藥性，已日益成為評(píng)估新藥的焦點(diǎn)。恩曲他濱對(duì)AZT 耐藥病毒株的交叉耐藥性試驗(yàn)表明，盡管對(duì)這些耐藥株的IC50值略有提高，所有病毒株仍對(duì)恩曲他濱相對(duì)敏感。而恩曲他濱耐藥病毒株則會(huì)明顯對(duì)抗病毒藥3TC(拉米夫定)產(chǎn)生交叉耐藥性，但對(duì)AZT仍然敏感。研究顯示，該藥可與AZT聯(lián)用并具協(xié)同作用。
恩曲他濱在產(chǎn)生HBV的細(xì)胞系 HepG22.2.15(PSA亞種)中表現(xiàn)出極強(qiáng)的抗病毒活性，它可劑量依賴性地降低胞外及胞內(nèi)HBVDNA數(shù)量，其IC50值為10nmol/L，該值可與另一HBV復(fù)制抑制劑3TC相比擬。干擾素α nl(Wellferon)、α 2a(Ro feron)、α 2b (Intron A)均能抑制HBV病毒顆粒的產(chǎn)生以及在慢性生產(chǎn)細(xì)胞中胞內(nèi)復(fù)制型病毒的積聚，它們與恩曲他濱聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。
通過(guò)在一種嵌合性小鼠模型中的抗 HBV作用及在自然受感染的土撥鼠中的抗土撥鼠肝炎病毒(WHV)作用，考察了恩曲他濱的體內(nèi)抗肝炎活性。在該小鼠模型中，以不同劑量給具免疫缺陷并帶有可產(chǎn)生人 HBV的人源性腫瘤的小鼠口服該藥，通過(guò)抗體捕獲/PcR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血液HBVDNA(Dane 顆粒)呈劑量依賴性減少，即使低劑量3.5 mg/(kg·d)也會(huì)產(chǎn)生明顯的抑制作用，同時(shí)胞內(nèi)復(fù)制的HBVDNA水平也呈劑量依賴性減少，然而，在最大劑量下(89 mg/(kg·d))腫瘤大小仍無(wú)變化，這表明該藥抗HBV活性具選擇性。
藥理作用
恩曲他濱為化學(xué)合成類核苷胞嘧啶。其抗HIV-1的機(jī)制是通過(guò)體內(nèi)多步磷酸化，形成活性三磷酸酯競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，同時(shí)通過(guò)與天然的5-磷酸胞嘧啶競(jìng)爭(zhēng)性地滲入到病毒DNA合成的過(guò)程中，最終導(dǎo)致其DNA鏈合成中斷。其抗HBV的機(jī)制是由于HBV復(fù)制過(guò)程含有恩曲他濱的作用靶點(diǎn)，即逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程。對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β、ε和線粒體DNA聚合酶γ抑制活性弱。體外抗病毒活性：體外進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和臨床抗HIV病毒株有淋巴母細(xì)胞系、MAGI-CCR5細(xì)胞系和周圍血單核細(xì)胞中評(píng)估。50%抑制濃度(IC50)值范圍是0.0013～0.158μg/mL。在與核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和蛋白酶抑制劑(PI)聯(lián)用的研究中，顯示有藥物協(xié)同作用。多數(shù)的合并用藥臨床研究還未進(jìn)行。體外試驗(yàn)顯示對(duì)HIV-1中A、C、D、E、F和G亞型有抗病毒活性(IC50值范圍是0.007～0.075μg/mL)，對(duì)HIV-2型顯示有種屬特異的抑制活性(IC50值范圍是0.007～1.5μg/mL)。
藥代動(dòng)力學(xué)
藥動(dòng)學(xué)評(píng)估在健康志愿者和HIV感染個(gè)體中進(jìn)行。兩組人群中藥物代謝動(dòng)力學(xué)相似。吸收：口服給藥吸收迅速，分布廣泛，給藥1～2小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)峰值。20例HIV感染病人倍數(shù)劑量口服給藥，(平均值±SD)恩曲他濱血漿峰濃度(Cmax)為1.8±0.7μg/mL，24小時(shí)血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)為10.0±3.1(h·μg)/mL。給藥后24小時(shí)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度為0.09μg/mL。平均生物利用度為93%。倍數(shù)劑量給藥藥動(dòng)學(xué)與劑量(25～200mg)成比例。
分布：體外恩曲他濱與人血漿蛋白的結(jié)合率<4%，當(dāng)濃度超過(guò)0.02～200μg/mL范圍時(shí)以游離狀態(tài)存在。在峰濃度時(shí)，血漿與血液藥物濃度比率為1.0，精液與血漿藥物濃度比為4.0。
代謝：體外研究顯示恩曲他濱不是人類CYP450酶抑制劑。服用14C標(biāo)記的恩曲他濱，以原形到達(dá)尿(86%)和便(14%)中。劑量的13%轉(zhuǎn)化成三種代謝物。其生物轉(zhuǎn)化包括硫基部分的氧化形成3′-亞砜非對(duì)映異構(gòu)體(9%)，與葡萄糖醛酸結(jié)合形成2′-氧-葡萄糖苷酸(4%)。其他代謝物尚未確定。
排泄：恩曲他濱血漿半衰期約10小時(shí)。腎臟恩曲他濱清除率比血肌酐清除率大，推測(cè)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌途經(jīng)排出，可能有與其競(jìng)爭(zhēng)的經(jīng)腎排泄的物質(zhì)。
適應(yīng)證
1.恩曲他濱與其他抗病毒藥物合用于成人HIV-1感染的治療?；颊邽槲唇?jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療和經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療病毒已被抑制者。2.用于慢性乙型肝炎治療。
不良反應(yīng)
臨床應(yīng)用中，接受恩曲他濱和其他抗病毒藥物治療，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、腹瀉、惡心和皮疹，程度從輕到中等嚴(yán)重。約1%病人因以上原因中止服藥。所有不良反應(yīng)發(fā)生頻率與對(duì)照組相當(dāng)，但皮膚色素沉著在恩曲他濱組略高。皮膚色素沉著以出現(xiàn)于手掌和/或足底明顯，一般較輕，且不伴其他癥狀。其臨床意義及機(jī)制尚不明確。注意事項(xiàng)
本品主要經(jīng)腎臟排泄，故腎功能不全患者服用本品應(yīng)減量。孕婦服用恩曲他濱可能對(duì)胎兒和新生兒有不利影響。本品通過(guò)乳腺分泌也可影響到受乳嬰兒。故除考慮挽救母親生命，一般不推薦孕婦和哺乳期婦女使用本品。
兒童尚未建立安全有效的依據(jù)。故兒童不推薦使用。老年人在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎?？筛鶕?jù)其肝、腎、心臟功能的衰退、伴發(fā)的疾病以及其也藥物治療的影響，酌情減量服用。
藥物過(guò)量的影響尚未知，如果出現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)。必要時(shí)應(yīng)用維持劑量治療。