598-67-4

104-15-4

108-59-8

143062-84-4

（1）將1.32 kg丙二酸二甲酯和3.7 kg 1,1,2-三溴-2-氟乙烷加入50 L三口燒瓶中，溶于15 L無水二甲基甲酰胺。將燒瓶置于25℃水浴中，在攪拌下分批加入4.4 kg無水碳酸鉀，反應60小時。反應完成后，加入30 L冰水，用乙酸乙酯（8 L×5）萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。殘留物加入3 L乙醚，冰浴中攪拌4小時，過濾得1.7 kg固體A。（2）將固體A加入10 L氫化高壓釜中，加入6 L甲醇溶解，加入72 g鈀碳催化劑。氫氣置換空氣4次，在5 atm氫氣壓力下攪拌反應24小時。過濾，濃縮溶液，殘留物加入10 L乙酸乙酯，水洗（3 L×2），2 L飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，78℃蒸發(fā)溶劑，得898 g油狀液體B。（3）將油狀液體B加入20 L反應器中，加入5 L二甲基甲酰胺、184 mL蒸餾水和299 g氯化鈉，回流反應35小時。反應液加入12 L蒸餾水，用乙酸乙酯（2.5 L×6）萃取，合并有機相，水洗（2 L×3），2 L飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，室溫干燥得506 g固體C。（4）將固體C加入10 L反應燒瓶中，用4 L四氫呋喃和2 L蒸餾水溶解，冰浴中攪拌下分批加入270 g氫氧化鋰一水合物，保持3小時。滴加4 mol/L鹽酸至pH 2-3，用乙酸乙酯（1 L×3）萃取，合并有機相，1 L水洗，1 L飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物溶于0.5 L乙酸乙酯，緩慢滴加4.5 L石油醚，室溫攪拌10小時，過濾，濾餅用石油醚洗滌，研磨得380 g固體D。（5）將固體D加入5 L反應燒瓶中，用3 L乙醇溶解，攪拌下滴加425 g L-亮氨酰胺的0.5 L乙醇溶液。加熱至50℃攪拌3小時，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌3小時，過濾，濾餅用乙醇洗滌。將濾餅溶于2.5 L乙腈和0.5 L乙醇混合溶液中，加熱至50℃攪拌2小時，冷卻至室溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙腈洗滌，研磨得364 g固體E。（6）將固體E溶于3 L蒸餾水中，冰浴中攪拌下緩慢滴加3 mol/L鹽酸至pH 2-3，繼續(xù)攪拌1小時。反應液用二氯甲烷（1 L×3）萃取，有機相用0.5 L飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物溶于0.25 L乙酸乙酯和2.25 L石油醚混合溶液中，室溫攪拌2小時，過濾得149 g固體F。（7）將固體F、393 mL二苯基磷?；B氮化物和315 mL三乙胺加入3 L反應燒瓶中，用2 L叔丁醇溶解，回流攪拌12小時。反應液濃縮，加入3 L乙酸乙酯萃取，有機相依次用400 mL飽和氯化銨溶液、400 mL飽和碳酸氫鈉溶液、300 mL飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于800 mL石油醚和乙酸乙酯（10:1）混合溶液中，攪拌3小時，過濾得167 g固體G。（8）將固體G和470 g對甲苯磺酸溶于3 L乙腈中，室溫攪拌36小時。濃縮，加入600 mL乙醚和石油醚（1:1）混合溶液，攪拌3小時，過濾得204 g西他沙星三元環(huán)中間體（純度99.2%）。

參考文獻：

[1] Patent: CN104803857, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0038-0064