100286-90-6

136572-09-3

以(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氫-1H-吡喃并[3',4';6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-9-基[1,4'-聯(lián)哌啶]-1'-羧酸鹽酸鹽為起始原料，合成(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氫-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基 [1,4'-聯(lián)哌啶]-1'-甲酸酯鹽酸鹽三水合物的一般步驟如下：向反應(yīng)瓶中加入伊立替康鹽酸鹽（4.8 g）、水（30 mL）、乙醇（10 mL）及5%鹽酸溶液（0.3 mL）。將反應(yīng)混合物加熱至75-80℃，持續(xù)攪拌至完全溶解。隨后，將溶液冷卻至65℃，加入晶種誘導(dǎo)結(jié)晶?？刂平禍厮俾?，使溶液在10小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻至50℃，再在接下來(lái)的10小時(shí)內(nèi)繼續(xù)冷卻至20℃。結(jié)晶完成后，過(guò)濾收集固體產(chǎn)物，并用純水（16 mL）洗滌。所得產(chǎn)物在室溫及常壓條件下干燥，得到伊立替康鹽酸鹽三水合物4.6 g，產(chǎn)率為87%。經(jīng)高效液相色譜（HPLC）分析，產(chǎn)物純度為99.9%。通過(guò)X射線衍射及紅外光譜（IR）分析確認(rèn)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與WO 03/074527中所述的形式b一致。顯微鏡觀察顯示，晶體平均長(zhǎng)度介于50 μm至200 μm之間。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2006/84941, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 6

[2] Patent: WO2006/84941, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 5-6

鹽酸伊立替康三水合物可用于制備針劑主要用于治療消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌等，也用于治療白血病、葡萄胎和絨毛膜上皮癌。伊立替康是一種經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的天然喜樹堿的衍生物。

Irinotecan被羧酸酯酶活化為SN-38，從而能夠與其靶點(diǎn)，拓?fù)洚悩?gòu)酶I相互作用。IC50濃度下的Irinotecan在LoVo細(xì)胞和HT-29細(xì)胞系中誘導(dǎo)相似量的可裂解復(fù)合物。SN-38誘導(dǎo)可裂解復(fù)合物濃度依賴性形成，這在LoVo細(xì)胞和HT-29細(xì)胞系中沒(méi)有明顯差異。Irinotecan引起的細(xì)胞積聚顯著不同，在HT-29細(xì)胞中的水平始終高于LoVo細(xì)胞。 Irinotecan的內(nèi)酯E環(huán)和SN-38在水溶液中可逆水解，內(nèi)酯形式和羧酸鹽形式之間的互變?nèi)Q于PH和溫度。Irinotecan主要通過(guò)肝臟活化為SN-38。對(duì)于相同濃度的Irinotecan和SN-38葡糖苷酸，在腫瘤和正常組織中，β-葡糖醛酸酶介導(dǎo)的SN-38產(chǎn)率均高于Irinotecan 形成的SN-38產(chǎn)率。 Irinotecan在腸道，血漿和腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為SN-38。 Irinotecan在SCLC細(xì)胞系中的活性顯著高于NSCLC細(xì)胞系，而在組織學(xué)分型中沒(méi)有觀察到SN-38有明顯的差異。