1260533-36-5
中文名稱(chēng)
TAS-116
英文名稱(chēng)
TAS-116
CAS
1260533-36-5
分子式
C25H26N8O
分子量
454.53
MOL 文件
1260533-36-5.mol
更新日期
2025/07/17 08:48:42
1260533-36-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
化合物TAS-116 英文別名
TAS-116TAS 116
TAS116
Des-iPr-TAS-116
3-ethyl-4-{3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide
Benzamide, 3-ethyl-4-[3-(1-methylethyl)-4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]-
所屬類(lèi)別
生物化工：激動(dòng)劑抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)661.7±55.0 °C(Predicted)
密度1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度可溶于DMSO
酸度系數(shù)(pKa)15.43±0.50(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
常見(jiàn)問(wèn)題列表
用途
TAS-116是一種口服的熱休克蛋白90（HSP90）α和β亞型選擇性抑制劑，由Taiho Pharmaceutical公司開(kāi)發(fā)。HSP90是一種分子伴侶蛋白，它在多種腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)蛋白的穩(wěn)定和功能中起著關(guān)鍵作用。TAS-116通過(guò)抑制HSP90的活性，導(dǎo)致這些腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)蛋白的降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。制備方法
首先，將吡啶30.1與LDA（二甲基鋰）反應(yīng)，通過(guò)halogen dance在第3位置進(jìn)行鋰化。所得的金屬化中間體30.2隨后用異丁酸酐淬滅，形成了吡啶30.3。接下來(lái)，通過(guò)與水合肼的親核取代反應(yīng)（SNAr）和環(huán)化反應(yīng)，生成了吡唑并吡啶30.4，其從吡啶30.1 起的總收率為24%。該游離氮原子通過(guò)與氫化鈉和對(duì)甲氧基芐基氯反應(yīng)，引入PMB保護(hù)基，得到中間體30.5。該中間體經(jīng)銅媒介的偶聯(lián)反應(yīng)與通過(guò)Suzuki偶聯(lián)合成的30.8反應(yīng)，隨后進(jìn)行芐基脫保護(hù)，生成了30.9。然后，使用三氟乙酸移除PMB保護(hù)基，得到30.9。通過(guò)與30.9 和30.10的取代反應(yīng)引入了Pimitespib的最終片段。最后，將腈30.11水解為酰胺，使用氫氧化鈉和過(guò)氧化氫實(shí)現(xiàn)，最終得到了TAS-116（30）。
生物活性
TAS-116是一種新型的HSP90小分子抑制劑，HSP90α和HSP90β的Ki值分別為34.7 nmol/L和21.3 nmol/L。TAS-11并不抑制其他ATP酶，如HSP70(IC50 >200 μmol/L)。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
HSP90β
(Cell-free assay) | 21.3 nM(Ki) |
|
HSP90α
(Cell-free assay ) | 34.7 nM(Ki) |
體外研究
TAS-116是胞質(zhì)中HSP90α和HSP90β的選擇性抑制劑，對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)GRP94或線粒體TRAP1沒(méi)有抑制作用。對(duì)HCT116細(xì)胞處理以0.3 μM的TAS-1168小時(shí)，可造成DDR1水平降低以及HSP70的誘導(dǎo)。
體內(nèi)研究
在具有人源異種移植瘤的小鼠模型中，口服以TAS-116可引起腫瘤萎縮，伴隨著HSP90的耗竭。在大鼠模型中，TAS-116更多地分布在皮下異種移植的NCI-H1975非小細(xì)胞肺癌腫瘤中，而非視網(wǎng)膜中。在原位移植的NCI-H1975肺腫瘤中，TAS-116同樣發(fā)揮活性作用。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，TAS-116可通過(guò)口服途徑吸收，在小鼠、大鼠和狗中的生物利用度分別為100%、69.0%和73.9%。在表達(dá)HER2的人源胃癌NCI-N87移植瘤小鼠模型中，TAS-116的慢性給藥方式耐受良好。