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以5-溴-2-氟苯硼酸為原料合成5-溴-2-氟苯酚的一般步驟：將冷卻至-20℃的2,2,6,6-四甲基哌啶（28 mL，165 mmol）的四氫呋喃（400 mL）溶液用正丁基鋰（63 mL的2.5 M己烷溶液，157.5 mmol）處理。將混合物冷卻至-78℃，然后在10分鐘內(nèi)緩慢滴加1-溴-4-氟苯（16.5 mL，150 mmol），并在-78℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。隨后加入硼酸三異丙酯（40 mL，172.5 mmol），并在-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。移除冷卻浴，待反應(yīng)內(nèi)部溫度升至-4℃時(shí)，加入5 N鹽酸（75 mL），并將混合物攪拌至環(huán)境溫度。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)大部分四氫呋喃，將混合物在乙醚（500 mL）和1 N鹽酸（500 mL）之間分配。用2 N氫氧化鈉（400 mL）萃取有機(jī)相，棄去有機(jī)相。將水相在冰水浴中冷卻，并在15分鐘內(nèi)滴加5 N鹽酸（150 mL）。收集所得白色固體，真空干燥，得到5-溴-2-氟苯硼酸（25 g，76%）。將5-溴-2-氟苯硼酸（25 g，114 mmol）的四氫呋喃溶液用35 wt%過氧化氫水溶液（7.8 mL）和4 N氫氧化鈉水溶液（1.4 mL）處理。溫和的放熱反應(yīng)使內(nèi)部溫度升至40℃。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，然后加入二氧化錳（200 mg），繼續(xù)攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物通過GF/濾紙過濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物在乙醚（400 mL）和水之間分配，有機(jī)相用水和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)至干，得到5-溴-2-氟苯酚（19.7 g，90%），為無色液體。將冰冷卻的5-溴-2-氟苯酚（1.91 g，10 mmol）和L-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基甲醇（1.24 g，11 mmol）的四氫呋喃（50 mL）溶液在10分鐘內(nèi)用偶氮二甲酸二異丙酯（3.03 g，15 mmol）和三苯基膦（3.93 g，15 mmol）處理。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)，然后加入冰醋酸（1 mL）。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物在乙酸乙酯和0.01 N氫氧化鈉溶液之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到油狀物。通過硅膠色譜純化，使用乙酸乙酯（20-50%）梯度的異己烷洗脫。含產(chǎn)物的餾分濃縮后，殘余物在異己烷與10%乙醚中研磨，得到4-(5-溴-2-氟苯氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑（1.9 g，66%），為白色固體。將2-(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)丙-2-醇與4-(5-溴-2-氟苯氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑反應(yīng)，得到2-{8-氟-3-[4-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基甲氧基)苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-7-基}丙-2-醇，為灰白色固體。

參考文獻(xiàn)：

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