105816-04-4
105816-04-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
那格列奈
那格列奈(H晶型)
那格列萘
(-)-N-(反-4-異丙基環(huán)已基羰基)-D-苯丙氨酸
那格列奈主要中間體
A-4166
NATEGLINIDE
N-[[TRANS-4-(1-METHYLETHYL)CYCLOHEXYL]CARBONYL]-D-PHENYLALANINE
STARLIX
(-)-n-(trans-4-isopropylcyclohexanecarbonyl)-d-phenylalanine
ay4166
Nateglinide(H)
trans-d-phenylalanin
trans-n-((4-(1-methylethyl)cyclohexyl)carbonyl)-d-phenylalanine
Nagteglinide
Nagelienai nateglinide
Nateglinide intermediate
N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylamine
Starlix, A-4166, N-[[trans-4-(1-methylethyl)cyclohexyl]carbonyl]-D-phenylalanine,
H-TYPE NATEGLINIDE
N-(TRANE-4-ISO-PROPYLCYLOLOHEXYLCARBOXYL)-D-PHENYLPROPYLICACID(NATEGLINIDE)
DJN 608
D-Nateglinide
D-Phenylalanine, N-[[4-(1-methylethyl)cyclohexyl]carbonyl]-, trans-
物理化學(xué)性質(zhì)
安全數(shù)據(jù)
應(yīng)用領(lǐng)域
制備方法
673-06-3
100597-38-4
105816-04-4
以D-苯丙氨酸和反式-4-異丙基環(huán)己基羧酰氯（CAS:100597-38-4）為原料，合成(R)-2-rel-((1r,4R)-4-異丙基環(huán)己基甲酰胺)-3-苯丙酸的一般步驟如下： 1. 將D-苯丙氨酸（20.02g）一次性加入到3.5% NaOH溶液（總計(jì)410.5g，2.99當(dāng)量）中，加熱至39℃，以150 rpm的速率攪拌150分鐘，直至形成澄清溶液。 2. 將反式-4-異丙基環(huán)己基羧酰氯（24.73g）一次性加入到上述熱的反應(yīng)混合物中。 3. 將反應(yīng)混合物（澄清溶液）在44-45℃下攪拌25分鐘。 4. 向反應(yīng)混合物中一次性加入乙酸乙酯（140ml），隨后加入85% H2SO4溶液（14.08g），調(diào)節(jié)pH至1-2。 5. 分離熱有機(jī)層，用30℃的水（100ml）洗滌兩次，并通過PTFE 0.45μm過濾器過濾。 6. 將澄清溶液（141g）加熱至46℃，加入預(yù)熱至46℃的庚烷（153ml），在150 rpm的攪拌速率下混合。 7. 將澄清溶液逐漸冷卻至28℃，并接種δ晶型種子。 8. 在24℃下結(jié)晶發(fā)生后，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后逐漸冷卻至5℃，并在5℃下攪拌過夜。 9. 過濾收集固體，用冷的（5℃）庚烷-乙酸乙酯混合液（6:1，總計(jì)30ml）洗滌，得到49.1g濕產(chǎn)物（濕度50%）。 10. 將濕產(chǎn)物在23℃/20mbar的條件下干燥24小時(shí)，得到24.65g δ晶型產(chǎn)物，純度>99.8%，收率65%。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: US2005/14836, 2005, A1
[2] Patent: US2005/14836, 2005, A1
[3] Patent: EP1334963, 2003, A1
常見問題列表
口服生物利用度為72%，15min 就可產(chǎn)生胰島素分泌效應(yīng)，Tmax為0.5 ～0.9 h，0.2 h胰島素水平達(dá)峰值，1.5 h后與安慰劑相似。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%。當(dāng)達(dá)到血藥峰值后，血藥濃度迅速下降。口服120 mg及靜脈注射60 mg的T1/2為1.5～1.7小時(shí)，而血漿清除為7.4小時(shí)。在肝臟內(nèi)通過同工酶CYP2C9及CYP3A4的途徑進(jìn)行代謝。主要代謝產(chǎn)物是異構(gòu)體氧化后的產(chǎn)物，可以是羥基、非對應(yīng)異構(gòu)體、異丙基異構(gòu)體或不飽和異構(gòu)體族。在血漿及尿中的主要代謝產(chǎn)物為異丙基族甲川(me-thine carbon)羥基化后的代謝產(chǎn)物。約2/3的Nateg從糞便排泄，其余從尿中排泄。此種排泄方式對老年Ⅱ型糖尿病伴腎功能不全者是有益的。Nateg消除T1/2為1.4 h，因 Nateg的T1/2短，尚未見到藥物在體內(nèi)蓄積的報(bào)道。長期使用那格列奈也不會(huì)產(chǎn)生因藥物蓄積而致藥源性低血糖。臨床用于治療飲食、運(yùn)動(dòng)療法和服用α-葡萄糖苷酶抑制劑時(shí)不能控制的輕、中度非胰島素依賴型(Ⅱ型) 糖尿病的治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：那格列奈能更為生理性的用于餐時(shí)血糖控制，較少的胰島素接觸及更少低血糖癥的機(jī)會(huì)，可使病人靈活地安排進(jìn)餐時(shí)間，即進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥。