10302-78-0
10302-78-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
2',3',5'-三乙?；?5-氮雜胞苷
2',3',5'-triacetyl-5-Azacytidine
2'',3'',5''-Triacetyl -azacytidine
1,3,5-Triazin-2(1H)-one, 4-aMino-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-b-D-ribofuranosyl)-
S-Triazin-2(1H)-one, 4-amino-1-.beta.-D-ribofuranosyl-, triacetate (ester)
1,3,5-Triazin-2(1H)-one, 4-amino-1-(2,3,5-tri-o-acetyl-.beta.-D-ribofuranosyl)-
(2R,3R,4R,5R)-2-(Acetoxymethyl)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3,4-diyl diacetate
物理化學(xué)性質(zhì)
制備方法
52523-35-0
13035-61-5
10302-78-0
以N-(三甲基硅烷基)-4-(三甲基硅烷基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺和四乙酰核糖為原料，合成(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氨基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯的一般步驟如下：在氮氣保護下，將甲硅烷基化的5-氮雜胞嘧啶（實施例A-1）溶于二氯甲烷（1.5L）中，于25-30℃攪拌10分鐘，得到澄清溶液。隨后，將溶液冷卻至0-5℃。在此溫度下，一次性加入1,2,3,5-四乙基-O-乙?；?β-D-呋喃核糖（255.5g，0.8029mol），繼續(xù)攪拌10分鐘，保持溶液澄清。接著，在低于10℃的條件下，緩慢滴加氯化錫（255.6g，0.9813mol），滴加過程中注意控制溫度以防過熱，滴加時間約為1小時。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在0-5℃下繼續(xù)攪拌5小時，期間通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)進度。取5g反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3水溶液于10℃下中和，分離二氯甲烷層進行IPC-HPLC分析。當(dāng)HPLC顯示5-氮雜胞嘧啶殘留不超過0.5%時，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至5L圓底燒瓶進行后處理。在后處理階段，首先在低于10℃的條件下向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷（1.0L）和碳酸氫鈉（800.0g），然后在30分鐘內(nèi)緩慢滴加冷水（1.0L），注意控制溫度。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘，待白色固體（氧化錫）沉淀后，通過Hyflo過濾，并用二氯甲烷（0.5L）洗滌濾餅。分離有機層，在低于10℃的條件下依次用水（0.75L）、10%EDTA二鈉鹽溶液（150.0g鹽，2×750mL）和水（1.0L）洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥后，先在40-45℃常壓下蒸餾除去溶劑，再在40-45℃、10-15mmHg真空下干燥，得到粘性發(fā)泡固體。向此殘余物中加入甲醇（200.0mL），于30-35℃下溶解，隨后在40-45℃、10-15mmHg真空下蒸餾除去溶劑，并真空脫氣30分鐘，最終得到2',3',5'-三乙?；?5-氮雜胞苷，為白色至灰白色結(jié)晶固體（315.0g）。經(jīng)過多次實驗，2',3',5'-三乙?；?5-氮雜胞苷的平均產(chǎn)量約為305.2g，平均純度為83.7%，平均產(chǎn)率為77.2%（基于HPLC純度計算）。在五次實驗中，最高產(chǎn)率達到81.5%，最高HPLC純度為87.8%。通過優(yōu)化反應(yīng)條件，特別是偶聯(lián)和脫保護步驟的參數(shù)，使用廉價且易得的金屬路易斯酸如氯化錫和氯化鐵，可以有效提高產(chǎn)率。
參考文獻：
[1] Patent: WO2012/135405, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 64-67
[2] Patent: WO2010/14883, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 25