1022150-57-7
1022150-57-7 結構式
基本信息
6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-B]噠嗪-3-基]硫基]喹啉
SGX 523(SGX-523)
6-[[6-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]thio]quinoline
Quinoline,6-[[6-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]thio]-
6-[[6-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]thio]quinoline SGX 523
物理化學性質(zhì)
制備方法
5332-25-2
![1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazine-3(2H)-thione, 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-](/CAS/20210305/GIF/1022151-55-8.gif)
1022151-55-8
1022150-57-7
方法b: 在氮氣保護下，將6-溴喹啉（550 mg，2.64 mmol）和二異丙基乙胺（1.13 mL，6.46 mmol）溶解于N,N-二甲基乙酰胺（DMA，4 mL）中，通過氮氣鼓泡脫氣20分鐘。隨后，依次加入三（二亞芐基丙酮）二鈀（105 mg，0.108 mmol，Strem催化劑）、Xantphos（125 mg，0.216 mmol）和6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-硫醇（500 mg，2.155 mmol）。將反應混合物在100℃下攪拌22小時，直至固體完全溶解。反應完成后，將混合物冷卻至室溫，通過硅膠短柱過濾，使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作為洗脫劑。將濾液直接倒入冰/水混合物中，靜置15分鐘以沉淀產(chǎn)物。過濾收集沉淀，用水洗滌。所得固體用乙醚研磨，過濾后真空干燥，得到770 mg黃色粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物在回流異丙醇中攪拌1小時，熱過濾，用異丙醇洗滌，并于70℃真空烘箱中干燥3天，最終得到500 mg 6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)硫基)喹啉，為黃色固體，含8%雜質(zhì)（收率64%）。
參考文獻：
[1] Patent: WO2008/51808, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 101
[2] Patent: WO2008/51808, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 99
常見問題列表
各大廠家在met靶點上都在進行著各種藥物的研發(fā)，當時沃利替尼并未占得先機。但是隨著藥物藥效的測試，沃利替尼逐漸展現(xiàn)出自己的met優(yōu)勢。同類競品SGX-523在先期出現(xiàn)了嚴重的急性腎損傷而被中止。而沃利替尼相比其他met小分子抑制劑，藥代數(shù)據(jù)更優(yōu)，特別在溶解度上沃利替尼大大提高。為后期臨床療效奠定基礎。
沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司和阿斯利康公司共同開發(fā)的一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑。met基因是一種在多種癌種中都可出現(xiàn)的致癌基因，在非小細胞肺癌、腎癌、胃癌及結直腸癌等都有一定的檢出率。沃利替尼對met基因的抑制作用是現(xiàn)有藥物克唑替尼的10倍，依靠如此高效的靶向抑制作用目前在多個癌種中獲得陽性結果。
| Target | Value |
|
c-Met
(Cell-free assay) | 4 nM |
SGX-523屬于c-Met/肝細胞生長因子受體 (HGFR) 酪氨酸激酶抑制劑，使MET處于失活狀態(tài)而不能接近其他蛋白激酶。SGX523有效抑制純化的MET催化區(qū)，而不是緊密相關的受體酪氨酸激酶RON。SGX523是ATP競爭性抑制劑，作用于低活性和非磷酸化的MET時親和力更高（MET-KD(0P), K i = 2.7 nM）。SGX523在納摩爾濃度抑制MET調(diào)節(jié)的信號,細胞增殖和細胞遷移，但是對依賴其他蛋白激酶的信號，即使在微摩爾濃度也沒有抑制效果，如RON。SGX523在體內(nèi)抑制MET，與人類惡性膠質(zhì)瘤、肺癌、及胃癌衍生的移植瘤生長的劑量依賴性抑制相關，說明這些腫瘤依賴MET的催化活性。