急性毒性
経口
【分類(lèi)根拠】
(1)、(2)より、區(qū)分4とした。
【根拠データ】
(1)ラット(雄)のLD50:1338 mg/kg(OECD TG 401、GLP)(CLH Report (2016))
(2)ラット(雌)のLD50:888 mg/kg(OECD TG 401 GLP)(CLH Report (2016))
経皮
【分類(lèi)根拠】
(1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】
(1)ラットのLD50:> 2,000 mg/kg(OECD TG 402、GLP)(CLH Report (2016))
吸入: ガス
【分類(lèi)根拠】
GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類(lèi)根拠】
データ不足のため分類(lèi)できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類(lèi)根拠】
データ不足のため分類(lèi)できない。
【參考データ】
(1)ラットのLC50:> 1.88 mg/L(OECD TG 403、GLP)(CLH Report (2016))
(2)ラットのLC50:> 3.53 mg/L(OECD TG 402、GLP)(CLH Report (2016))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類(lèi)根拠】
(1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】
(1)ウサギ(n=6)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404相當(dāng)、GLP、半閉塞、4時(shí)間適用、72時(shí)間観察)において、2例で1時(shí)間後に軽微な紅斑がみられたが、24時(shí)間以?xún)?nèi)に回復(fù)したとの報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018)、CLH Report (2016))。
(2)本物質(zhì)は皮膚刺激性物質(zhì)ではない(EFSA (2013))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類(lèi)根拠】
(1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】
(1)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405相當(dāng)、GLP)において、みられた影響は7日以?xún)?nèi)に回復(fù)した(角膜混濁スコアの平均:0.4、虹彩炎スコアの平均:0、結(jié)膜発赤スコアの平均:0.9、結(jié)膜浮腫スコアの平均:0.3)との報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018)、CLH Report (2016))。
(2)本物質(zhì)は眼刺激性物質(zhì)ではない(EFSA (2013))。
呼吸器感作性
【分類(lèi)根拠】
データ不足のため分類(lèi)できない。
皮膚感作性
【分類(lèi)根拠】
(1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】
(1)モルモット(n=20)を用いたMaximisation試験(OECD TG 406、GLP、皮內(nèi)投與:2.5%溶液)において、陽(yáng)性率は0%(0/20例)であったとの報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018)、CLH Report (2016))。
(2)本物質(zhì)は皮膚感作性物質(zhì)ではない(EFSA (2013))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類(lèi)根拠】
(1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】
(1)In vivoでは、マウスの骨髄の赤血球を用いた小核試験(OECD TG474、GLP:2日間強(qiáng)制経口投與)において、最大1,000 mg/kg/dayまで陰性であった(EU CLP CLH (2018)、EPA HHRA (2013))。
(2)In vitroでは、細(xì)菌を用いた復(fù)帰突然変異試験(OECD TG471、GLP)、チャイニーズハムスターの肺由來(lái)細(xì)胞(CHL/IU)を用いた染色體異常試験(OECD TG473、GLP)、及びチャイニーズハムスターの卵巣細(xì)胞(CHO)を用いた遺伝子変異試験(OECD TG476、GLP)で、いずれも代謝活性化系の有無(wú)に関わらず陰性であった(EU CLP CLH (2018)、EPA HHRA (2013))。
発がん性
【分類(lèi)根拠】
(1)、(2)より動(dòng)物種2種で発がん性の証拠が認(rèn)められないこと、(3)よりEUにおけるEFSAのがん原性を有さなない見(jiàn)解及びCLH Report で発がん性の區(qū)分に該當(dāng)しないとされた見(jiàn)解を踏まえ、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】
(1)ラットを用いた2年間(104週間)混餌投與による慢性毒性/発がん性併合試験(OECD TG453、GLP)において、最高用量群(雄/雌:300 /300→200 ppm:13.3/12.6 mg/kg/day)では甲狀腺ろ胞上皮の腺腫の発生率に軽度増加(雄10%(非有意)、雌8%(有意))がみられたが、発生率は試験実施ラボの背景データの範(fàn)囲內(nèi)であった(EU CLP CLH (2018)、EPA HHRA (2013))。
(2)マウスを用いた78週間混餌投與による発がん性試験(OECD TG451、GLP)において、最高用量群(雄/雌:350/350 ppm:)で組織球肉腫の発生率に僅かな増加(雄4%、雌6%)がみられたが、いずれも試験実施ラボ並びに米國(guó)データベースのHCDの範(fàn)囲內(nèi)であった(EU CLP CLH (2018)、EPA HHRA (2013))。
(3)本物質(zhì)はがん原性を有さない(EU EFSA (2013))。本物質(zhì)はラット及びマウスの動(dòng)物2種の試験結(jié)果に基づき、発がん性物質(zhì)の區(qū)分に該當(dāng)しない(EU CLP CLH (2016))。
生殖毒性
【分類(lèi)根拠】
(1)~(4)より、ラットとウサギを用いた発生毒性試験において、2種ともに軽微な母動(dòng)物毒性の用量において、共通した外表奇形(小眼癥、曲尾/短尾)を含めて様々な催奇形性影響が再現(xiàn)性をもってみられていることから區(qū)分1Bとした。
【根拠データ】
(1)雌ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414、GLP)において、母動(dòng)物に體重増加抑制がみられる高用量(30 mg/kg/day)で、胎児に低體重及び奇形(小眼癥、血管奇形(動(dòng)脈/動(dòng)脈弓の異常))の発生頻度増加がみられた。より高用量の用量設(shè)定試験(50~500 mg/kg/day)においても、顕著な母動(dòng)物毒性(體重増加抑制、妊娠子宮重量低値、膣出血等)のみられる用量(100 mg/kg/day)で、胎児毒性(一腹當(dāng)たりの生存胎児數(shù)の減少、胎児吸収/死亡率の増加、胎児の低體重)及び奇形発生(小眼癥、曲尾/短尾)がみられたとの報(bào)告がある(EU CLP CLH (2018))。
(2)別の雌ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414、GLP)において、母動(dòng)物に體重増加抑制がみられる高用量(50 mg/kg/day)で、胎児に奇形発生(口蓋裂、二分肋骨、胸骨分節(jié)癒合など骨格奇形)がみられた。より高用量の予備試験(100~1,000 mg/kg/day)においても、顕著な母動(dòng)物毒性がみられる用量(100 mg/kg/day)で胎児に外表奇形(短尾/曲尾、小眼癥等)の発生がみられたとの報(bào)告がある(EU CLP CLH (2018))。
(3)本物質(zhì)は発生毒性試験において、奇形(ラットで小眼癥及び曲尾/短尾、ウサギで短尾、ラットとウサギで口蓋裂)を誘発するとの報(bào)告がある(EU EFSA (2013))。
(4)本物質(zhì)投與後に特異的な奇形(主に小眼癥と曲尾/短尾)がみられた。小眼癥は発生毒性試験の4試験のうち3試験においてみられ、うち2試験では複數(shù)の妊娠腹から発生したことから、催奇形性の懸念が増幅される。この影響は他の毒性影響による二次性の非特異的な影響とは考え難いとの報(bào)告がある(EU CLP CLH (2018))。
【參考データ等】
(5)ラットを用いた混餌投與による二世代生殖毒性試験(OECD TG416、GLP)では、F0雌親動(dòng)物に體重増加抑制及び摂餌量減少、脾臓?肝臓?腎臓重量の増加がみられる高用量(300 mg/kg/day)まで、F0雄の高用量群にみられた精巣上體尾部精子濃度の減少以外にF0及びF1雌雄親動(dòng)物の生殖指標(biāo)に影響はみられなかった。児動(dòng)物にはF0親動(dòng)物の毒性用量(100及び300 mg/kg/day)でF1及びF2に生後の低體重及び體重増加抑制と膣開(kāi)口の遅延(成長(zhǎng)遅延による二次的影響、F1雌のみ)がみられたとの報(bào)告がある(EU CLP CLH (2018)、EFSA (2013))。
(6)EUではRepr. 1Bに分類(lèi)されている(CLP分類(lèi)(Accessed 2022))。