格帕沙星廣譜抗菌藥物構(gòu)效關(guān)系藥理作用合成路線藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用用途不良反應(yīng)注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用及與其它抗菌藥的比較中文名稱:格帕沙星中文同義詞:戈帕沙星;格里沙星;格帕沙星;1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;格雷沙星英文名稱:Grepafloxacin英文同義詞:GREPAFLOXACIN;1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylicacid;dl-GrepafloxacinCAS號(hào):119914-60-2分子式:C19H22FN3O3分子量:359.39EINECS號(hào):631-454-3相關(guān)類別:Mol文件:119914-60-2.mol格帕沙星性質(zhì)熔點(diǎn)189-192ºC沸點(diǎn)610.0±55.0°C(Predicted)密度1.366酸度系數(shù)(pKa)6.44±0.50(Predicted)CAS數(shù)據(jù)庫119914-60-2(CASDataBaseReference)格帕沙星用途與合成方法廣譜抗菌藥物自1962年萘啶酸問世以來，人們已經(jīng)合成了數(shù)以萬計(jì)的喹諾酮類化合物并對(duì)其活性進(jìn)行了評(píng)估。在其母核（喹諾酮核和1，8-萘啶酮核）的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)改造，如6-和7-位分別引入氟原子和環(huán)胺基以及1-位連接不同的取代基（環(huán)丙基和氟代苯基等），從而使這類藥物的抗菌活性不斷得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化使喹諾酮的體外活性、抗菌譜及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)更加理想。近年來最重要的進(jìn)展之一為新開發(fā)的喹諾酮如格帕沙星對(duì)革蘭陽性菌，尤其對(duì)肺炎鏈球菌的活性顯著提高，這些藥物已成為目前臨床上對(duì)付呼吸道感染的有力武器。格帕沙星是廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，實(shí)驗(yàn)室和臨床研究預(yù)示其對(duì)呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚感染和性傳播疾病等均會(huì)有較好療效。其不良反應(yīng)主要是胃腸癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等。其在小于等于0.25mg/ml濃度下，可抑制50%受試腸桿菌和90%的流感嗜血桿菌、奈瑟菌和摩拉克菌。對(duì)革蘭陽性菌，包括葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血鏈球菌，其優(yōu)于氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星。格帕沙星為90年代初開發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給英國(guó)格蘭素-威爾康(Glaxo-Wellcome)公司，于1996年3月向歐洲提出申請(qǐng)，同年8月向美國(guó)FDA提出申請(qǐng)，F(xiàn)DA于1997年12月正式批準(zhǔn)上市。其外觀為白色粉末，水中溶解度很小，故常以其鹽酸鹽溶于水供制作片劑的原料。它與其他氟喹諾酮類抗菌藥相比具有以下幾大特點(diǎn)：1.增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌活性，尤其是對(duì)肺炎鏈球菌。2.對(duì)衣原體、支原體、軍團(tuán)菌的抗菌活性有所增強(qiáng)。3.半衰期長(zhǎng)，可每日僅給藥1次。4.組織滲透性好，在痰、膿及膽汁和體內(nèi)多數(shù)組織中藥物濃度高于血藥濃度。構(gòu)效關(guān)系1.格帕沙星1-位以環(huán)丙基取代：1）相對(duì)于其它取代基團(tuán)有最強(qiáng)的抗革蘭氏陰性菌的活性，尤其是腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌；2）具有中等抗葡萄球菌活性；3）比甲基有更強(qiáng)的抗鏈球菌活性。2.3-位以羧基，4-位以酮基取代：1）羧基與DNA促旋酶結(jié)合有關(guān)，若以SO3H、CH3COOH、NHOH取代羧基則會(huì)引起抗菌活性的顯著喪失；2）羧基有助于藥物的跨細(xì)胞壁的通透。3.5-位以甲基取代：1）增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌活性；2）提高了在肺組織和呼吸道粘膜中的藥物濃度。4.6-位以氟取代：最能提高與DNA促旋酶的結(jié)合以及跨細(xì)胞壁的通透性。5.7-位以3-甲基哌嗪基取代：1）哌嗪基能改善對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌活性；2）在哌嗪基3-位引人甲基可帶來良好的口服吸收率和長(zhǎng)的半衰期。藥理作用氟喹諾酮類藥物體外對(duì)許多革蘭陽性菌和陰性菌有抗菌活性，但是某些老的氟喹諾酮類藥物對(duì)鏈球菌性肺炎僅具有較低的抗菌活性。格帕沙星的抗菌活性通常與左氧氟沙星和司氟沙星相當(dāng)。體外實(shí)驗(yàn)表明，格帕沙星抗肺炎球菌（包括高度耐青霉素菌株）的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星。對(duì)其他的呼吸道病原體包括流感嗜血桿菌、卡他摩拉克菌屬、親肺性軍團(tuán)桿菌、衣原體肺炎和支原體肺炎，以及淋病奈瑟菌和衣原體沙眼，本品均具有較好的抗菌活性。對(duì)金葡菌和腸道革蘭陰性菌，本品也有抗菌作用。本品對(duì)綠膿桿菌的抗菌活性較環(huán)丙沙星弱，但對(duì)厭氧菌的抗菌活性較強(qiáng)。合成路線1-溴-2,4,5-三氟-3-（三甲基甲硅烷基）苯(i)與三氟甲磺酸甲酯(ii)溶于THF，在丁基鋰及二異丙基乙胺條件下進(jìn)行反應(yīng)，得出2-溴-3,5,6-三氟-4-（三甲基甲硅烷）甲苯(iii)，通入丁基鋰和二氧化碳，得到2,4,5-三氟-6-甲基-3-（三甲基甲硅烷基）苯甲酸(iv)，在乙腈和CSF中發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的苯甲酸(v)，與丙二酸單乙酯和草酰氯及丁基鋰反應(yīng)，得到3-（3,4,6-三氟-2-甲基苯基）-2-氧代丙酸乙酯(Vii)，之后與乙酸酐原甲酸三乙酯縮合被轉(zhuǎn)化成乙氧基衍生物(VIII)，之后與環(huán)丙胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到1-環(huán)丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(x)，水解得到相應(yīng)的游離酸(Xi)，最后，該化合物用2-甲基哌嗪(Xii)縮合得終產(chǎn)物格帕沙星。圖1為格帕沙星的合成路線藥代動(dòng)力學(xué)血藥濃度：口服格帕沙星100、200、300或400mg于47例健康空腹志愿者，峰值(Cmax)為0.41、0.66、0.99及1.62mg/L。用反復(fù)多次劑量，如每次200mg，每天2次或每天1次300mg，用7天，穩(wěn)態(tài)于第4天達(dá)到，藥物無蓄積。另一研究在健康志愿者用每天400或600mg，連用14天，積累為1.5~2.0倍。食物不影響藥物的吸收。在6位健康志愿者口服1次400mg，于2h(Tmax)達(dá)到血藥峰值1.5mg/L。半衰期：血漿清除半衰期在47位健康志愿者為口服100~400mg為11~12.5h。分布：動(dòng)物試驗(yàn)幾乎分布于所有組織，只有中樞神經(jīng)系統(tǒng)除外?？诜?0~40mg/kg分布入肺較多。代謝及消除：全部代謝物的抗菌活性很低。大鼠用10~40mg/kg后，83%通過肝的途徑排泄于糞中。在人用藥后72h后10%~12.6%由尿排泄，31.5%不變由糞排出。藥物相互作用健康志愿者服用每天200mg，連用5天，可使服用緩釋茶堿制劑每天400mg者茶堿的穩(wěn)態(tài)濃度提高28%。這與其他氟喹諾酮類如PFX、CIP、妥恕沙星(Tosufloxacin)所引起茶堿濃度升高5%~40%相仿。而吡哌酸與依諾沙星(ENX)可使增加>40%，是較高的。但NFX、OFX、洛美沙星(LMF)、氟洛沙星(FRF)、司帕沙星(SPF)、TMF及左LOFX對(duì)茶堿無影響。用途用于社會(huì)獲得性肺炎。