概述RMC-6236(Daraxonrasib)是一種口服，直接靶向RAS（ON）多選擇性抑制劑，可用于癌癥的研究。它能夠阻斷RAS（ON）與其下游效應(yīng)物的相互作用來抑制RAS信號(hào)傳導(dǎo)，通過靶向致癌RAS突變(G12X、G13X和Q61X)來發(fā)揮作用，這些突變是癌癥的常見驅(qū)動(dòng)因素，包括胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）。作用機(jī)制RMC-6236通過獨(dú)特的“分子膠”機(jī)制抑制RAS信號(hào)通路，即通過與細(xì)胞內(nèi)的分子伴侶蛋白親環(huán)蛋白A（CyclophilinA,CypA）結(jié)合，形成一個(gè)二元復(fù)合物。隨后，該復(fù)合物能夠與RAS蛋白的活性狀態(tài)（RAS(ON)）結(jié)合，形成一個(gè)穩(wěn)定的三元復(fù)合物。CypA是一種細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的分子伴侶蛋白，通常不與RAS蛋白直接結(jié)合。但在RMC-6236存在的情況下，CypA被藥物修飾后能夠與RAS(ON)形成高親和力的結(jié)合界面。三元復(fù)合物的形成使得RAS(ON)無法與下游效應(yīng)蛋白（如RAF、PI3K等）結(jié)合，從而阻斷了RAS的信號(hào)傳導(dǎo)。且與KRASG12C選擇性抑制劑（如Sotorasib）不同，RMC-6236靶向RAS(ON)狀態(tài)，且不依賴特定突變位點(diǎn)，可抑制因繼發(fā)突變（如G12D、G13D）導(dǎo)致的耐藥。