葉酸亞硝基雜質(zhì)20

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：R013037

• 英文名：Regadenoson Impurity 37

• 英文別名：1,1'-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4 - 二羥基 - 5-(羥甲基) 四氫呋喃 - 2 - 基)-9H - 嘌呤 - 2,6 - 二基) 雙 (1H - 吡唑 - 4 - 羧酸) 二乙酯

• CAS 號(hào)：無

• 分子式：C??H??N?O?

• 分子量：528.47

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為腺苷（Regadenoson）的雜質(zhì) 37，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：

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• 結(jié)構(gòu)明確且多官能團(tuán)特征顯著：含嘌呤母核、2,6 位雙 (1H - 吡唑 - 4 - 羧酸乙酯) 取代、9 位連接 (2R,3R,4S,5R)- 四氫呋喃糖基（含 3,4 - 二羥基及 5 - 羥甲基），與腺苷的差異在于嘌呤環(huán) 2,6 位為吡唑羧酸乙酯取代（腺苷為嘌呤類藥物，含氨基或羥基取代）。吡唑環(huán)的芳香性、酯基的疏水性與糖基的多羥基極性形成顯著理化差異，可通過反相 HPLC、離子交換色譜等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：嘌呤環(huán)、吡唑環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)及酯鍵、糖苷鍵的化學(xué)穩(wěn)定性使其在中性條件下穩(wěn)定性較高，且作為腺苷合成中嘌呤環(huán)雙取代反應(yīng)不完全的副產(chǎn)物，能直接反映取代反應(yīng)的選擇性，提升工藝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：嘌呤環(huán)與吡唑環(huán)的共軛體系在紫外區(qū)有強(qiáng)吸收（250-280nm），結(jié)合多個(gè)氮原子、氧原子的質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 529 [M+H]?），可通過 LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配嘌呤類藥物的雜環(huán)類雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在腺苷原料藥及注射劑生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 Regadenoson Impurity 37，評(píng)估嘌呤環(huán)雙取代工藝中副產(chǎn)物的殘留水平，確保符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

• 合成工藝優(yōu)化：通過監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量，優(yōu)化嘌呤環(huán) 2,6 位取代反應(yīng)條件（如試劑比例、反應(yīng)溫度），提高目標(biāo)取代產(chǎn)物的專一性，減少雙吡唑羧酸乙酯雜質(zhì)生成；

• 中間體純度評(píng)估：用于評(píng)估腺苷合成中關(guān)鍵嘌呤 - 糖基中間體的純度，為后續(xù)功能基團(tuán)修飾步驟提供數(shù)據(jù)支持，保障終產(chǎn)品質(zhì)量。

• 背景描述

• 腺苷是含嘌呤環(huán)和四氫呋喃糖基的血管擴(kuò)張藥，其合成需經(jīng)嘌呤環(huán)的選擇性取代及糖基化反應(yīng)。若嘌呤環(huán) 2,6 位同時(shí)發(fā)生吡唑羧酸乙酯取代（而非目標(biāo)單取代或其他基團(tuán)取代），可能生成 1,1'-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4 - 二羥基 - 5-(羥甲基) 四氫呋喃 - 2 - 基)-9H - 嘌呤 - 2,6 - 二基) 雙 (1H - 吡唑 - 4 - 羧酸) 二乙酯結(jié)構(gòu)的衍生物，即 Regadenoson Impurity 37。該雜質(zhì)因雙取代結(jié)構(gòu)改變了嘌呤環(huán)的電子云分布，可能影響與腺苷受體的結(jié)合能力，其殘留直接關(guān)系到腺苷的藥效與安全性，因此對(duì)其控制是質(zhì)量保障的重要環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：

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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開發(fā)高效液相色譜（HPLC）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（乙腈 - 0.1% 甲酸水體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與腺苷及其他取代雜質(zhì)的基線分離，檢測(cè)限低至 0.1 ppb；

• 取代機(jī)制解析：通過模擬不同取代試劑濃度及反應(yīng)時(shí)間，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明嘌呤環(huán)雙取代的反應(yīng)路徑及影響因素；

• 控制策略研究：通過選用高選擇性取代試劑或分步取代工藝，將該雜質(zhì)的含量控制在 0.1% 以下，提升腺苷原料藥的純度；

• 結(jié)構(gòu)確證技術(shù)：采用核磁共振氫譜（1H-NMR）、碳譜（13C-NMR）及旋光光譜驗(yàn)證糖基手性構(gòu)型及取代位置，明確與腺苷的結(jié)構(gòu)差異，為雜質(zhì)鑒定提供權(quán)威依據(jù)。

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