卡非佐米雜質(zhì)17(三氟乙酸鹽)

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號：C043017A

• 英文名：Carfilzomib Impurity 17(Trifluoroacetate)

• 英文別名：(R)-2 - 氨基 - 4 - 甲基 - 1-((S)-2 - 甲基環(huán)氧乙烷 - 2 - 基) 戊 - 1 - 酮 2,2,2 - 三氟乙酸鹽

• CAS 號：2436762-87-5

• 分子式：C?H??NO?.C?HF?O?

• 分子量：171.24（游離堿）；114.02（三氟乙酸部分）

• 優(yōu)勢

• 作為卡非佐米（Carfilzomib）的雜質(zhì) 17（三氟乙酸鹽形式），該化合物具備以下優(yōu)勢：
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• 結(jié)構(gòu)明確且手性特征顯著：含 (R)-2 - 氨基 - 4 - 甲基戊酮骨架、(S)-2 - 甲基環(huán)氧乙烷側(cè)鏈，以三氟乙酸鹽形式存在（提高水溶性）。與卡非佐米（蛋白酶體抑制劑，含肽鍵與環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)）相比，缺少肽鏈延伸部分，且環(huán)氧乙烷側(cè)鏈?zhǔn)中詷?gòu)型為 (S)（卡非佐米關(guān)鍵中間體為 (R) 構(gòu)型）。雙手性中心的構(gòu)型差異（1 個 R、1 個 S）、環(huán)氧乙烷的三元環(huán)張力與三氟乙酸鹽的強(qiáng)極性形成獨(dú)特理化性質(zhì)，可通過手性色譜精準(zhǔn)拆分，為雜質(zhì)檢測提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：酮基、環(huán)氧乙烷環(huán)的化學(xué)穩(wěn)定性及三氟乙酸鹽的離子鍵作用使其在酸性條件下穩(wěn)定性較高，且作為卡非佐米合成中環(huán)氧酮中間體手性異構(gòu)化的副產(chǎn)物，能直接反映不對稱合成的立體選擇性，提升工藝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測靈敏度高：酮基與環(huán)氧乙烷的協(xié)同作用增強(qiáng)質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 172 [M+H]?，游離堿），結(jié)合三氟乙酸根的特征離子（m/z 113），可通過 LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測限達(dá) ppb 級），適配蛋白酶體抑制劑的手性雜質(zhì)檢測體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在卡非佐米原料藥及注射劑生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對照品鑒別和定量 Carfilzomib Impurity 17 (Trifluoroacetate)，確保手性異構(gòu)中間體殘留符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

• 合成工藝優(yōu)化：通過監(jiān)測該雜質(zhì)的含量，優(yōu)化環(huán)氧酮中間體的不對稱合成條件（如手性催化劑選擇、反應(yīng)溫度），提高 (R) 構(gòu)型的專一性，減少 (S) 構(gòu)型異構(gòu)雜質(zhì)生成；

• 手性純度評估：用于評估卡非佐米合成中關(guān)鍵環(huán)氧酮中間體的手性純度，為后續(xù)肽鏈偶聯(lián)步驟提供數(shù)據(jù)支持，保障終產(chǎn)品的光學(xué)純度。

• 背景描述

• 卡非佐米的核心結(jié)構(gòu)依賴 (R)-2 - 甲基環(huán)氧乙烷側(cè)鏈的手性構(gòu)型，其合成需通過不對稱反應(yīng)構(gòu)建該手性中心。若反應(yīng)立體選擇性不足，可能生成 (S)-2 - 甲基環(huán)氧乙烷構(gòu)型的衍生物，即 Carfilzomib Impurity 17。該雜質(zhì)因手性構(gòu)型差異可能影響與蛋白酶體的結(jié)合效率，其殘留直接關(guān)系到卡非佐米的藥效與安全性，三氟乙酸鹽形式更利于檢測與儲存。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜（UPLC）手性分析方法，采用手性固定相（如多糖衍生物柱）與梯度洗脫（乙腈 - 0.1% 三氟乙酸水體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與卡非佐米及 (R) 構(gòu)型中間體的基線分離，檢測限低至 0.05 ppb；

• 手性異構(gòu)機(jī)制解析：通過模擬不同反應(yīng)條件（如催化劑種類、溶劑極性），研究該雜質(zhì)的生成動力學(xué)，闡明環(huán)氧乙烷側(cè)鏈?zhǔn)中苑D(zhuǎn)的路徑及影響因素；

• 控制策略研究：通過選用高立體選擇性的手性催化劑（如手性噁唑硼烷），將該雜質(zhì)的含量控制在 0.1% 以下，提升卡非佐米原料藥的手性純度；

• 結(jié)構(gòu)確證技術(shù)：采用核磁共振氫譜（1H-NMR）、碳譜（13C-NMR）及 X 射線晶體衍射驗(yàn)證手性中心構(gòu)型，明確與 (R) 構(gòu)型中間體的差異，為雜質(zhì)鑒定提供權(quán)威依據(jù)。

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