(4R,6S)-多佐胺EP雜質(zhì)B(鹽酸鹽)

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：D054003A

• 英文名：(4R,6S)-Dorzolamide EP Impurity B(Hydrochloride)

• 英文別名：(±)-(4R,6S)-4-(乙基氨基)-6 - 甲基 - 5,6 - 二氫 - 4H - 噻吩并 [2,3-b] 噻喃 - 2 - 磺酰胺 7,7 - 二氧化物鹽酸鹽

• CAS 號(hào)：120279-37-0

• 分子式：C??H??N?O?S?.HCl

• 分子量：324.44（游離堿）；36.46（鹽酸部分）

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為多佐胺（Dorzolamide）的歐洲藥典（EP）雜質(zhì) B（鹽酸鹽形式），該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：
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• 結(jié)構(gòu)明確且手性特征顯著：含噻吩并 [2,3-b] 噻喃母核、7,7 - 二氧化物（砜基）、4-(乙基氨基)、6 - 甲基及 2 - 磺酰胺基，手性中心為 (4R,6S) 構(gòu)型，以鹽酸鹽形式存在（提高水溶性）。與多佐胺（碳酸酐酶抑制劑，手性構(gòu)型為 (4S,6S)）相比，4 位手性中心構(gòu)型差異顯著。砜基、磺酰胺基的強(qiáng)極性、鹽酸鹽的離子特性與噻吩并噻喃環(huán)的疏水性形成獨(dú)特理化性質(zhì)，可通過(guò)手性色譜精準(zhǔn)拆分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：噻吩并噻喃環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)、砜基及磺酰胺基的化學(xué)穩(wěn)定性使其在酸性條件下穩(wěn)定性較高，且作為多佐胺合成中手性中心異構(gòu)化的副產(chǎn)物，能直接反映不對(duì)稱合成的立體選擇性，提升工藝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：噻吩環(huán)與噻喃環(huán)的共軛體系在紫外區(qū)有特征吸收（230-260nm），結(jié)合多個(gè)硫原子、氮原子的質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 325 [M+H]?，游離堿），可通過(guò) LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配碳酸酐酶抑制劑的手性雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在多佐胺原料藥及滴眼液制劑生產(chǎn)中，作為 EP 雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 (4R,6S)-Dorzolamide EP Impurity B (Hydrochloride)，確保符合歐洲藥典對(duì)該手性雜質(zhì)的限度要求；

• 合成工藝優(yōu)化：通過(guò)監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量，優(yōu)化不對(duì)稱合成中手性催化劑的選擇或反應(yīng)條件（如溫度、溶劑），提高多佐胺 (4S,6S) 構(gòu)型的專一性，減少手性異構(gòu)副產(chǎn)物生成；

• 穩(wěn)定性研究：用于評(píng)估多佐胺在儲(chǔ)存過(guò)程中是否發(fā)生手性異構(gòu)化，通過(guò)監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的變化趨勢(shì)，保障藥品有效期內(nèi)的光學(xué)純度。

• 背景描述

• 多佐胺是含手性中心的碳酸酐酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)手性構(gòu)型為 (4S,6S)，通過(guò)抑制眼部碳酸酐酶降低眼壓。在不對(duì)稱合成過(guò)程中，若 4 位手性中心發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，可能生成 (4R,6S) 構(gòu)型的衍生物，即 (4R,6S)-Dorzolamide EP Impurity B。該雜質(zhì)因手性構(gòu)型差異，可能影響與碳酸酐酶的結(jié)合效率，其殘留直接關(guān)系到多佐胺的藥效與安全性，因此被歐洲藥典列為需嚴(yán)格控制的特定雜質(zhì)，鹽酸鹽形式更利于檢測(cè)與儲(chǔ)存。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜（UPLC）手性分析方法，采用手性固定相（如纖維素衍生物柱）與梯度洗脫（甲醇 - 0.1% 甲酸水體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與多佐胺及其他手性異構(gòu)體的基線分離，檢測(cè)限低至 0.05 ppb；

• 手性異構(gòu)機(jī)制解析：通過(guò)模擬不同反應(yīng)條件，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明多佐胺合成中 4 位手性中心異構(gòu)化的路徑及影響因素；

• 控制策略研究：通過(guò)選用高立體選擇性的手性催化劑（如手性膦配體配合物），將該雜質(zhì)的含量控制在 EP 規(guī)定限度（通常 < 0.1%）以下，提升多佐胺原料藥的光學(xué)純度；

• 結(jié)構(gòu)確證技術(shù)：采用核磁共振氫譜（1H-NMR）、碳譜（13C-NMR）及 X 射線晶體衍射驗(yàn)證手性中心構(gòu)型，明確與多佐胺的立體結(jié)構(gòu)差異，為雜質(zhì)鑒定提供權(quán)威依據(jù)。

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