N-去甲基多西環(huán)素

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號：D036007

• 英文名：N-Desmethyl Doxycycline

• 英文別名：(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-3,5,10,12,12a - 五羥基 - 6 - 甲基 - 4-(甲基氨基)-1,11 - 二氧代 - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a - 八氫并四苯 - 2 - 甲酰胺

• CAS 號：86271-83-2

• 分子式：C??H??N?O?

• 分子量：430.41

• 優(yōu)勢

• 作為多西環(huán)素（Doxycycline）的去甲基代謝產(chǎn)物及雜質(zhì)，該化合物具備以下優(yōu)勢：

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• 結(jié)構(gòu)明確且多手性特征顯著：含 (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS) 六重手性并四苯母核、五羥基取代、4 - 甲基氨基及 2 - 甲酰胺基，與多西環(huán)素的差異在于 4 位為單甲基氨基（多西環(huán)素為二甲基氨基）。羥基的強親水性與并四苯環(huán)的疏水性形成顯著理化差異，可通過反相 HPLC、離子交換色譜等技術(shù)精準區(qū)分，為雜質(zhì)檢測提供特異性標志物；

• 代謝關(guān)聯(lián)性與溯源性強：作為多西環(huán)素在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物（經(jīng) CYP450 酶介導的 N - 去甲基化生成），同時也是合成中甲基化不完全的副產(chǎn)物，能直接反映藥物代謝途徑及合成工藝中氨基甲基化的效率，提升質(zhì)量控制的針對性；

• 檢測靈敏度高：并四苯共軛體系的紫外強吸收（260-300nm）與多個羥基、氨基的質(zhì)譜響應（m/z 431 [M+H]?）結(jié)合，可通過 LC-MS 實現(xiàn)痕量分析（檢測限達 ppb 級），適配四環(huán)素類抗生素的代謝雜質(zhì)檢測體系。

• 應用

• 藥物質(zhì)量控制：在多西環(huán)素原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對照品鑒別和定量 N-Desmethyl Doxycycline，確保合成中甲基化工藝的完整性，控制雜質(zhì)殘留符合質(zhì)量標準；

• 藥代動力學研究：用于監(jiān)測多西環(huán)素在體內(nèi)的代謝過程，定量分析該代謝產(chǎn)物的血藥濃度，闡明藥物的代謝途徑及清除機制，為臨床用藥劑量調(diào)整提供依據(jù)；

• 合成工藝優(yōu)化：通過監(jiān)測該雜質(zhì)的含量，優(yōu)化 4 位氨基的甲基化條件（如甲基化試劑用量、反應溫度），減少單甲基化副產(chǎn)物生成，提高目標產(chǎn)物的專一性。

• 背景描述

• 多西環(huán)素的抗菌活性與其 4 位二甲基氨基的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，在體內(nèi)代謝或化學合成中，若二甲基氨基發(fā)生去甲基化（體內(nèi)）或甲基化不完全（合成），會生成 4 位單甲基氨基的衍生物，即 N-Desmethyl Doxycycline。該化合物的抗菌活性弱于多西環(huán)素，其殘留或蓄積可能影響藥物療效，因此對其檢測和控制是多西環(huán)素質(zhì)控的重要環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當前研究聚焦于：

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• 檢測方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜（UPLC）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（乙腈 - 0.1% 甲酸水體系），實現(xiàn)該雜質(zhì)與多西環(huán)素及其他四環(huán)素類雜質(zhì)的基線分離，檢測限低至 0.05 ppb；

• 代謝機制研究：通過體外肝微粒體實驗，明確 CYP3A4 酶對多西環(huán)素 N - 去甲基化的催化作用，闡明該代謝產(chǎn)物的生成速率與藥物劑量的關(guān)聯(lián)性；

• 工藝參數(shù)優(yōu)化：通過調(diào)控甲基化反應的催化劑比例與反應時間，將該雜質(zhì)的含量控制在 0.1% 以下，提升多西環(huán)素原料藥的純度；

• 活性評估：通過體外抑菌實驗對比該雜質(zhì)與多西環(huán)素的抗菌活性（對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等），為制定合理的雜質(zhì)限度提供藥效學依據(jù)。

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