氨氯地平雜質(zhì)68

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：A004068

• 英文名：Amlodipine Impurity 68

• 英文別名：3-(2-(1,3 - 二氧代異吲哚啉 - 2 - 基) 乙基) 5 - 甲基 4-(2 - 氯苯基)-2-((2-(1,3 - 二氧代異吲哚啉 - 2 - 基) 乙氧基) 甲基)-6 - 甲基 - 1,4 - 二氫吡啶 - 3,5 - 二羧酸酯

• CAS 號(hào)：2923811-72-5

• 分子式：C??H??ClN?O?

• 分子量：684.09

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為氨氯地平（Amlodipine）的雜質(zhì)，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：
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• 結(jié)構(gòu)明確且特征顯著：保留氨氯地平的 1,4 - 二氫吡啶母核、2 - 氯苯基及甲基取代基，關(guān)鍵差異在于 3,5 位羧酸酯分別連接 2-(1,3 - 二氧代異吲哚啉 - 2 - 基) 乙基與甲基，且 2 位側(cè)鏈含相同的異吲哚啉二酮基團(tuán)，多異吲哚啉酮的強(qiáng)極性與紫外活性使其與氨氯地平的理化性質(zhì)差異顯著，可通過反相 HPLC、LC-MS 等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：異吲哚啉二酮的內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)在中性條件下穩(wěn)定性較高，且作為氨氯地平合成中異吲哚啉保護(hù)基脫除不完全的衍生物，能直接反映二氫吡啶環(huán)羧基保護(hù)步驟的效率，提升工藝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：異吲哚啉二酮的共軛體系與二氫吡啶環(huán)的協(xié)同作用在紫外區(qū)有強(qiáng)吸收（230-250nm），結(jié)合質(zhì)譜的特征分子離子峰（m/z 685 [M+H]?），可通過 LC-MS/MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的多保護(hù)基雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在氨氯地平原料藥生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 Amlodipine Impurity 68，確保異吲哚啉保護(hù)基脫除及二氫吡啶環(huán)構(gòu)建工藝中殘留的雜質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

• 合成工藝優(yōu)化：通過監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量，優(yōu)化異吲哚啉保護(hù)基的脫除條件（如胺解試劑用量、反應(yīng)溫度）及二氫吡啶環(huán)的縮合參數(shù)，提高目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性，減少多保護(hù)基副產(chǎn)物生成；

• 中間體純度評(píng)估：用于評(píng)估氨氯地平合成中關(guān)鍵異吲哚啉保護(hù)的二氫吡啶中間體的純度，為后續(xù)脫保護(hù)及成鹽反應(yīng)的專一性提供數(shù)據(jù)支持，保障終產(chǎn)品質(zhì)量。

• 背景描述

• 氨氯地平是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，用于治療高血壓和冠心病，其合成需經(jīng)羧基保護(hù)（如異吲哚啉酮）、二氫吡啶環(huán)縮合等步驟。若異吲哚啉保護(hù)基脫除不完全，可能殘留 3,5 位及側(cè)鏈均含異吲哚啉二酮的衍生物，即 Amlodipine Impurity 68。該雜質(zhì)因保護(hù)基未完全去除而無藥理活性，其殘留可能影響氨氯地平的純度，因此對(duì)其控制是氨氯地平質(zhì)量保障的重要環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫，利用異吲哚啉酮的特征碎片（m/z 160 [C?H?NO?]?）優(yōu)化檢測(cè)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與氨氯地平的基線分離，檢測(cè)限低至 0.1 ppb；

• 脫保護(hù)機(jī)制解析：通過模擬不同胺解試劑濃度與反應(yīng)時(shí)間，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明異吲哚啉保護(hù)基選擇性脫除的關(guān)鍵影響因素；

• 工藝參數(shù)優(yōu)化：通過調(diào)控脫保護(hù)反應(yīng)的 pH 與攪拌速率，將該雜質(zhì)的含量控制在 0.05% 以下，提升氨氯地平原料藥的純度；

• 結(jié)構(gòu)確證技術(shù)：采用核磁共振二維相關(guān)譜（2D-NMR）驗(yàn)證該雜質(zhì)的多異吲哚啉取代結(jié)構(gòu)，通過與氨氯地平的譜圖對(duì)比明確保護(hù)基殘留特征，為結(jié)構(gòu)差異提供直接證據(jù)。

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