N-亞硝基非奈利酮

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：N031106

• 英文名：N-Nitroso Finerenone

• 英文別名：(S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1-nitroso-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide

• CAS 號(hào)：無(wú)

• 分子式：C21H21N5O4

• 分子量：407.42

• 優(yōu)勢(shì)：作為非奈利酮 N - 亞硝基雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)單晶衍射與質(zhì)譜確證，純度≥98.5%（HPLC），在 - 20℃避光條件下穩(wěn)定性可達(dá) 24 個(gè)月以上。其高純度與低背景干擾特性適用于 LC-MS/MS 超痕量檢測(cè)（LOQ 低至 0.05 ng/mL），滿(mǎn)足 FDA、EMA 對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)（GTIs）的嚴(yán)苛控制要求。

• 應(yīng)用：

• 遺傳毒性雜質(zhì)檢測(cè)：用于建立非奈利酮原料藥及制劑中 N - 亞硝基雜質(zhì)的 LC-MS/MS 檢測(cè)方法，定量限達(dá) 0.1 ppm，符合 ICH M7 (R1) 對(duì)亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的監(jiān)管要求。

• 工藝溯源分析：通過(guò) 15N 同位素標(biāo)記技術(shù)，研究該雜質(zhì)在非奈利酮合成中的生成路徑（如硝基化副反應(yīng)），優(yōu)化工藝參數(shù)（如減少亞硝酸鈉用量、控制酸性條件）以降低雜質(zhì)水平。

• 穩(wěn)定性研究：在加速降解試驗(yàn)（60℃/RH75%）中，監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)在制劑中的含量變化，評(píng)估包材（如鋁塑泡罩）對(duì)亞硝基化合物的阻隔效果。

• 合規(guī)性支持：為藥品注冊(cè)申報(bào)（如 NDA、ANDA）提供雜質(zhì)對(duì)照品，助力通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)核查。

• 背景描述：非奈利酮是一種新型選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，用于治療慢性腎病與 2 型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。亞硝基雜質(zhì)（如 N-Nitroso Finerenone）因具有潛在致突變性被列為遺傳毒性雜質(zhì)，2023 年 EMA 曾因同類(lèi)藥物中亞硝胺雜質(zhì)超標(biāo)啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，凸顯雜質(zhì)控制的重要性。目前各國(guó)藥典要求對(duì)該類(lèi)雜質(zhì)進(jìn)行源頭控制與終端檢測(cè)，推動(dòng)高純度標(biāo)準(zhǔn)品的需求。

• 研究現(xiàn)狀：

• 檢測(cè)技術(shù)：采用 UPLC-MS/MS，以 C18 色譜柱（1.7μm, 2.1×100mm）和 0.1% 甲酸水 - 乙腈梯度洗脫，實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)與主峰的基線(xiàn)分離（分離度＞2.8），檢測(cè)靈敏度較傳統(tǒng) HPLC 提升 50 倍。

• 生成機(jī)制：研究表明，該雜質(zhì)主要在酸性條件下（pH＜4.0）由非奈利酮結(jié)構(gòu)中的仲胺基團(tuán)與亞硝酸根離子反應(yīng)生成，溫度＞50℃時(shí)生成速率顯著增加。通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)體系至弱堿性（pH 7.0-7.5），可使雜質(zhì)生成量降低 85% 以上。

• 安全性評(píng)估：基于毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）理論，該雜質(zhì)的每日允許攝入量（TDI）為 1.5 μg / 天，推動(dòng)藥品標(biāo)準(zhǔn)中限度設(shè)定為≤0.2 ppm（以日劑量 10 mg 計(jì)算）。目前企業(yè)通過(guò)催化加氫工藝可將其含量控制在 0.03 ppm 以下。

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