N-亞硝基格拉司瓊EP雜質(zhì)C

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：G006020

• 英文名：N-Nitroso Granisetron EP Impurity C

• 英文別名：1 - 甲基 - N-((1R,3r,5S)-9 - 亞硝基 - 9 - 氮雜雙環(huán) [3.3.1] 壬烷 - 3 - 基)-1H - 吲唑 - 3 - 甲酰胺

• CAS 號(hào)：無

• 分子式：C??H??N?O?

• 分子量：327.38

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為格拉司瓊（Granisetron）的歐洲藥典（EP）亞硝基雜質(zhì)，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：
• 
  

• 結(jié)構(gòu)明確且特征顯著：含 9 - 亞硝基 - 9 - 氮雜雙環(huán) [3.3.1] 壬烷環(huán)、1 - 甲基吲唑 - 3 - 甲酰胺基，與格拉司瓊的差異在于氮雜雙環(huán)上的亞硝基（-NO）取代，可通過 HPLC、LC-MS 等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：亞硝基與氮雜雙環(huán)形成的共軛結(jié)構(gòu)在中性條件下穩(wěn)定性較高，且作為格拉司瓊儲(chǔ)存或亞硝化反應(yīng)的產(chǎn)物，能直接反映藥物的變質(zhì)程度，提升質(zhì)量溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：吲唑環(huán)與亞硝基的共軛體系在紫外區(qū)有特征吸收（240-260nm），結(jié)合質(zhì)譜的特征分子離子峰（m/z 328 [M+H]?），可通過 LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析，適配含雜環(huán)藥物的檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在格拉司瓊原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為 EP 標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 N-Nitroso Granisetron EP Impurity C，確保亞硝基雜質(zhì)的殘留符合歐洲藥典及相關(guān)法規(guī)要求；

• 穩(wěn)定性評(píng)估：通過監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量，評(píng)估格拉司瓊制劑在光照、高溫條件下的穩(wěn)定性，為制定合理的儲(chǔ)存條件（如避光、密封）提供數(shù)據(jù)支持；

• 雜質(zhì)譜完善：用于補(bǔ)充格拉司瓊的雜質(zhì)譜，為全面評(píng)估藥物純度及潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

• 背景描述

• 格拉司瓊是一種 5 - 羥色胺 3（5-HT3）受體拮抗劑，用于預(yù)防化療引起的惡心嘔吐，其結(jié)構(gòu)含 9 - 氮雜雙環(huán) [3.3.1] 壬烷環(huán)（奎寧環(huán)類似結(jié)構(gòu)）。在儲(chǔ)存過程中（尤其是暴露于亞硝酸鹽或酸性環(huán)境時(shí)），氮雜雙環(huán)上的胺基可能發(fā)生亞硝化反應(yīng)，生成 9 - 亞硝基取代的衍生物，即 N-Nitroso Granisetron EP Impurity C。亞硝胺類化合物具有潛在遺傳毒性，因此被歐洲藥典列為需控制的特定雜質(zhì)，其控制是格拉司瓊質(zhì)量保障的重要環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：采用超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）技術(shù)，利用亞硝基的特征碎片離子（如 NO?）優(yōu)化檢測(cè)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)的痕量檢測(cè)（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)）；

• 亞硝化機(jī)制解析：通過模擬不同 pH、亞硝酸鹽濃度條件，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明格拉司瓊中氮雜雙環(huán)胺基亞硝化的關(guān)鍵影響因素；

• 毒性評(píng)估：通過體外遺傳毒性試驗(yàn)（如 AMES 試驗(yàn)）評(píng)估該雜質(zhì)的潛在危害，為制定嚴(yán)格的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)；

• 穩(wěn)定化技術(shù)開發(fā)：開發(fā)抗亞硝化的制劑配方（如添加還原劑）或包裝材料，抑制格拉司瓊儲(chǔ)存過程中該亞硝基雜質(zhì)的生成

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