氘可來(lái)昔替尼雜質(zhì)

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：D084004

• 英文名：Deucravacitinib Impurity 4

• 英文別名：3-(2 - 甲氧基 - 3 - 硝基苯基)-1H-1,2,4 - 三唑

• CAS 號(hào)：1609394-05-9

• 分子式：C?H?N?O?

• 分子量：220.18

• 優(yōu)勢(shì)

• 高純度品質(zhì)：通過(guò) HPLC 檢測(cè)，純度高達(dá)≥99.0%，并結(jié)合 NMR（1H、13C）、HRMS 及元素分析等多種技術(shù)，對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確確證，為德庫(kù)拉西替尼（Deucravacitinib）雜質(zhì)分析提供可靠標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

• 穩(wěn)定性能強(qiáng)：在 - 20℃避光密封儲(chǔ)存條件下，有效期長(zhǎng)達(dá) 36 個(gè)月；于甲醇 - 乙腈混合溶劑中，6 個(gè)月內(nèi)降解率＜0.3%，可確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)穩(wěn)定，滿(mǎn)足長(zhǎng)期研究與質(zhì)量控制需求。

• 應(yīng)用

• 質(zhì)量把控檢測(cè)：用于德庫(kù)拉西替尼原料藥及制劑中雜質(zhì) 4 的 UPLC-MS/MS 檢測(cè)，嚴(yán)格控制雜質(zhì)含量，使其符合 ICH Q3A 標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)雜質(zhì)限度≤0.1%），保障藥品質(zhì)量安全。

• 工藝優(yōu)化探索：在德庫(kù)拉西替尼合成過(guò)程中，監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)生成路徑，通過(guò)調(diào)整硝化反應(yīng)溫度（如控制在 10 - 20℃）、反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)物配比，降低雜質(zhì)生成量達(dá) 30% 以上。

• 方法學(xué)驗(yàn)證：作為標(biāo)準(zhǔn)品用于開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證雜質(zhì)檢測(cè)方法，可驗(yàn)證 UPLC 的分離度（≥3.0）和檢測(cè)限（0.01 ng/mL），確保檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性與靈敏度。

• 背景描述

• 德庫(kù)拉西替尼是一種酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制劑，主要用于治療銀屑病等自身免疫性疾病，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。雜質(zhì) 4 作為其合成過(guò)程中的工藝相關(guān)雜質(zhì)，可能源于甲氧基苯環(huán)的硝化反應(yīng)或三唑環(huán)構(gòu)建過(guò)程中的副反應(yīng)。其結(jié)構(gòu)中的硝基、甲氧基和三唑環(huán)，可能影響藥物的代謝穩(wěn)定性、親脂性以及與靶點(diǎn)的結(jié)合能力。鑒于自身免疫性疾病治療藥物需長(zhǎng)期服用，對(duì)雜質(zhì)的嚴(yán)格控制關(guān)乎患者用藥安全，因此對(duì)該雜質(zhì)的研究是保障藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 檢測(cè)技術(shù)：采用 UPLC-MS/MS 聯(lián)用技術(shù)，搭配 C18 柱（1.7μm）和 0.1% 甲酸水 - 乙腈梯度洗脫，6 分鐘內(nèi)即可完成雜質(zhì)分離，檢測(cè)限低至 0.003 ng/mL，能夠?qū)崿F(xiàn)痕量雜質(zhì)的高精度檢測(cè)。

• 生成機(jī)制：由 2 - 甲氧基苯胺先進(jìn)行硝化反應(yīng)生成 2 - 甲氧基 - 3 - 硝基苯胺，再與原甲酸酯、疊氮化鈉在催化劑作用下環(huán)化生成該雜質(zhì)。優(yōu)化硝化反應(yīng)條件和環(huán)化反應(yīng)的催化劑用量，可有效抑制副反應(yīng)的發(fā)生。

• 安全性評(píng)估：體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示，該雜質(zhì)對(duì) HaCaT 細(xì)胞的 IC??為 195.6 μM（德庫(kù)拉西替尼 IC??為 8.3 μM），雖毒性低于主藥，但仍需嚴(yán)格控制其在藥品中的含量。目前正通過(guò)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，系統(tǒng)研究其在高溫、高濕及光照條件下的降解特性和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

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