氘可來昔替尼雜質(zhì)

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：D084006

• 英文名：Deucravacitinib Impurity 6

• 英文別名：6-(環(huán)丙烷甲酰胺基)-4-((2 - 甲氧基 - 3-(1H-1,2,4 - 三唑 - 3 - 基) 苯基) 氨基)-N-(甲基 - d3) 噠嗪 - 3 - 甲酰胺

• CAS 號(hào)：1609393-48-7

• 分子式：C??H??D?N?O?

• 分子量：411.43

• 優(yōu)勢

• 高純度同位素標(biāo)準(zhǔn)品：經(jīng) HPLC 檢測純度≥99.0%，通過 NMR（1H、13C、DEPT）、HRMS（含同位素峰分析）及元素分析多重確證結(jié)構(gòu)，氘代位點(diǎn)（甲基 - d3）標(biāo)記率≥99%，為德庫拉西替尼（Deucravacitinib）的雜質(zhì)分析提供精準(zhǔn)同位素內(nèi)標(biāo)。

• 穩(wěn)定性保障：在 - 20℃避光密封條件下儲(chǔ)存，有效期達(dá) 36 個(gè)月，在甲醇 - 水（1:1）混合溶劑中 6 個(gè)月內(nèi)降解率＜0.2%，氘代標(biāo)記無脫落風(fēng)險(xiǎn)，確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠。

• 應(yīng)用

• 定量分析內(nèi)標(biāo)：作為氘代同位素內(nèi)標(biāo)，用于 UPLC-MS/MS 檢測中校正基質(zhì)效應(yīng)，提升德庫拉西替尼原料藥及制劑中同源雜質(zhì)的定量準(zhǔn)確性（RSD＜3%），滿足 ICH Q2 (R1) 對(duì)雜質(zhì)定量方法的要求。

• 代謝路徑研究：通過氘代同位素追蹤技術(shù)，解析雜質(zhì)在體內(nèi)的代謝位點(diǎn)（如甲氧基脫甲基、三唑環(huán)氧化、環(huán)丙烷酰胺水解），為合成工藝優(yōu)化和毒理學(xué)研究提供數(shù)據(jù)支持。

• 方法學(xué)驗(yàn)證：用于開發(fā)雜質(zhì)檢測方法時(shí)，驗(yàn)證 UPLC 的分離度（≥2.5）和質(zhì)譜的同位素響應(yīng)一致性，確保檢測限（LOD）達(dá) 0.005 ng/mL。

• 背景描述

• 德庫拉西替尼是一種選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性疾病。雜質(zhì) 6 作為其合成過程中引入的氘代工藝雜質(zhì)，可能源于環(huán)丙烷甲?；磻?yīng)或 N - 甲基氘代標(biāo)記步驟的副反應(yīng)。其結(jié)構(gòu)中的環(huán)丙烷酰胺、氘代甲基、三唑環(huán)及噠嗪母核，與主藥具有相似的理化性質(zhì)，因此作為內(nèi)標(biāo)可有效消除檢測過程中的基質(zhì)干擾。由于氘代雜質(zhì)在生物樣品分析中能顯著提升定量精度，該雜質(zhì)的研究對(duì)復(fù)雜制劑和生物樣本的雜質(zhì)控制具有重要意義。

• 研究現(xiàn)狀

• 檢測技術(shù)：采用 UPLC-MS/MS 聯(lián)用技術(shù)，以 C18 柱（1.7μm）和 0.1% 甲酸水 - 乙腈梯度洗脫，8 分鐘內(nèi)完成分離，利用氘代同位素峰（m/z 差異 3 Da）實(shí)現(xiàn)與非氘代雜質(zhì)的基線分離，檢測限達(dá) 0.002 ng/mL。

• 生成機(jī)制：由 6 - 氨基 - 4-((2 - 甲氧基 - 3-(1H-1,2,4 - 三唑 - 3 - 基) 苯基) 氨基) 噠嗪 - 3 - 甲酰胺與環(huán)丙烷甲酰氯在堿性條件下縮合，同時(shí)進(jìn)行 N - 甲基氘代化反應(yīng)生成，優(yōu)化?；噭┯昧亢头磻?yīng)溫度（如 0-5℃）可降低副產(chǎn)物生成。

• 安全性評(píng)估：體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示，該雜質(zhì)對(duì) HaCaT 細(xì)胞的 IC??為 208.5 μM（德庫拉西替尼 IC??為 7.8 μM），毒性低于主藥；氘代標(biāo)記未顯著改變其代謝路徑，但需通過加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（40℃/75% RH）監(jiān)測環(huán)丙烷酰胺鍵的水解風(fēng)險(xiǎn)。

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