氘可來(lái)昔替尼雜質(zhì)

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：D084012

• 英文名：Deucravacitinib Impurity 12

• 英文別名：6-(環(huán)丙烷甲酰胺基)-4-((2 - 甲氧基 - 3-(1 - 甲基 - 1H-1,2,4 - 三唑 - 5 - 基) 苯基) 氨基)-N-(甲基 - d3) 噠嗪 - 3 - 甲酰胺

• CAS 號(hào)：1609393-55-6

• 分子式：C??H??D?N?O?

• 分子量：425.46

• 優(yōu)勢(shì)

• 高純度同位素標(biāo)準(zhǔn)品：經(jīng) HPLC 檢測(cè)純度≥99.0%，通過(guò) NMR（1H、13C、DEPT）、HRMS（含同位素峰分析）及元素分析多重確證結(jié)構(gòu)，氘代位點(diǎn)（甲基 - d3）標(biāo)記率≥99.5%，為德庫(kù)拉西替尼（Deucravacitinib）雜質(zhì)分析提供精準(zhǔn)同位素內(nèi)標(biāo)。

• 穩(wěn)定性保障：在 - 20℃避光密封條件下儲(chǔ)存，有效期達(dá) 36 個(gè)月，在甲醇 - 水（1:1）混合溶劑中 6 個(gè)月內(nèi)降解率＜0.2%，氘代標(biāo)記無(wú)脫落風(fēng)險(xiǎn)，適用于長(zhǎng)期生物樣本分析。

• 應(yīng)用

• 定量分析校正：作為氘代內(nèi)標(biāo)用于 UPLC-MS/MS 檢測(cè)，校正基質(zhì)效應(yīng)，提升德庫(kù)拉西替尼原料藥及制劑中同源雜質(zhì)的定量精度（RSD＜2.5%），滿足 ICH Q3D 對(duì)元素雜質(zhì)的檢測(cè)要求。

• 代謝路徑追蹤：通過(guò)氘代同位素追蹤技術(shù)，解析雜質(zhì)在體內(nèi)的甲氧基脫甲基、三唑環(huán)氧化及環(huán)丙烷酰胺水解等代謝位點(diǎn)，為工藝優(yōu)化和毒理學(xué)研究提供數(shù)據(jù)支持。

• 方法學(xué)驗(yàn)證：用于開(kāi)發(fā)雜質(zhì)檢測(cè)方法時(shí)，驗(yàn)證 UPLC 的分離度（≥2.7）和質(zhì)譜的同位素響應(yīng)線性范圍（0.005-5 ng/mL），確保檢測(cè)限達(dá) 0.002 ng/mL。

• 背景描述

• 德庫(kù)拉西替尼是選擇性 TYK2 抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性疾病。雜質(zhì) 12 作為含氘代甲基的工藝雜質(zhì)，可能源于三唑環(huán)構(gòu)建時(shí)的區(qū)位異構(gòu)副反應(yīng)（1 - 甲基 - 1H-1,2,4 - 三唑 - 5 - 基 vs 3 - 基）或 N - 甲基氘代標(biāo)記步驟的副反應(yīng)。其結(jié)構(gòu)中的環(huán)丙烷酰胺、氘代甲基、三唑環(huán)及噠嗪母核與主藥具有相似的理化性質(zhì)，作為內(nèi)標(biāo)可有效消除生物樣本中的基質(zhì)干擾。氘代雜質(zhì)在藥代動(dòng)力學(xué)研究中能降低同位素效應(yīng)，提升定量準(zhǔn)確性，因此該雜質(zhì)的研究對(duì)復(fù)雜制劑的雜質(zhì)控制具有重要意義。

• 研究現(xiàn)狀

• 檢測(cè)技術(shù)：采用 UPLC-MS/MS 聯(lián)用技術(shù)，以 C18 柱（1.7μm）和 0.1% 甲酸水 - 乙腈梯度洗脫，9 分鐘內(nèi)完成分離，利用氘代同位素峰（m/z 差異 3 Da）與非氘代雜質(zhì)基線分離，檢測(cè)限達(dá) 0.0015 ng/mL。

• 生成機(jī)制：由 4-((2 - 甲氧基 - 3-(1 - 甲基 - 1H-1,2,4 - 三唑 - 5 - 基) 苯基) 氨基) 噠嗪 - 3 - 甲酰胺與氘代甲胺（ND3?DCl）在縮合試劑作用下生成，優(yōu)化三唑環(huán)構(gòu)建時(shí)的反應(yīng)溫度（如 80-90℃）和氘代試劑用量可降低副產(chǎn)物生成。

• 安全性評(píng)估：體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示，該雜質(zhì)對(duì) HaCaT 細(xì)胞的 IC??為 212.4 μM（德庫(kù)拉西替尼 IC??為 6.8 μM），毒性低于主藥；氘代標(biāo)記未顯著改變其代謝路徑，但需通過(guò)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（40℃/75% RH）監(jiān)測(cè)三唑環(huán) N - 氧化風(fēng)險(xiǎn)。

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