N-亞硝基拉貝洛爾

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：L041011

• 英文名：N-Nitroso Labetalol

• 英文別名：2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(nitroso(4-phenylbutan-2-yl)amino)ethyl)benzamide

• CAS 號(hào)：2820170-74-7

• 分子式：C19H23N3O4

• 分子量：357.41

• 優(yōu)勢：作為拉貝洛爾 N - 亞硝基雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，化學(xué)結(jié)構(gòu)明確且經(jīng)過單晶衍射驗(yàn)證，純度≥99.0%（HPLC 歸一化法），在 - 20℃避光條件下穩(wěn)定性可達(dá) 36 個(gè)月以上。其極低的背景干擾適用于超痕量檢測（如 LC-MS/MS 的 LOQ 低至 0.1 ng/mL），滿足 FDA、EMA 對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)（GTIs）的嚴(yán)苛檢測要求。

• 應(yīng)用：

• 遺傳毒性雜質(zhì)檢測：用于建立拉貝洛爾原料藥及制劑中 N - 亞硝基雜質(zhì)的 LC-MS/MS 檢測方法，定量限（LOQ）可達(dá) 0.1 ppm，符合 ICH M7 (R1) 對(duì)亞硝胺類雜質(zhì)的控制要求。

• 工藝溯源分析：通過同位素示蹤技術(shù)（如 15N 標(biāo)記）研究該雜質(zhì)在拉貝洛爾合成中的生成路徑（如硝基化反應(yīng)副產(chǎn)物），優(yōu)化工藝參數(shù)（如減少亞硝酸鈉用量、控制酸性條件）以降低雜質(zhì)水平。

• 穩(wěn)定性研究：在加速降解試驗(yàn)（60℃/RH75%）中，監(jiān)測該雜質(zhì)在制劑中的含量變化，評(píng)估包裝材料（如鋁塑泡罩）對(duì)亞硝基化合物的阻隔效果。

• 合規(guī)性支持：為藥品注冊申報(bào)（如 ANDA、NDA）提供雜質(zhì)對(duì)照品，助力通過 FDA 現(xiàn)場核查（FDA PAIs）。

• 背景描述：拉貝洛爾是 β/α1 受體阻滯劑，用于治療高血壓。亞硝基雜質(zhì)（如 N-Nitroso Labetalol）因可能誘發(fā)基因突變而被列為遺傳毒性雜質(zhì)（GTIs）。2020 年 EMA 曾因某批次拉貝洛爾注射液中該類雜質(zhì)超標(biāo)啟動(dòng)全球召回，凸顯了雜質(zhì)控制的重要性。目前各國藥典要求對(duì)該類雜質(zhì)進(jìn)行源頭控制和終端檢測，推動(dòng)了高純度標(biāo)準(zhǔn)品的需求。

• 研究現(xiàn)狀：

• 檢測技術(shù)：采用超高效液相色譜 - 三重四極桿質(zhì)譜（UPLC-MS/MS），以 C18 色譜柱（1.7μm, 2.1×100mm）和梯度洗脫（0.1% 甲酸水 - 乙腈），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與主峰的基線分離（分離度＞2.5），檢測靈敏度較傳統(tǒng) HPLC 提升 100 倍。

• 形成機(jī)制：研究表明，該雜質(zhì)主要在酸性條件下由拉貝洛爾結(jié)構(gòu)中的仲胺基團(tuán)與亞硝酸根離子反應(yīng)生成，pH＜3.5 時(shí)生成速率顯著增加。通過調(diào)節(jié)反應(yīng)體系 pH 至中性（pH 6.5-7.0），可使雜質(zhì)生成量降低 90% 以上。

• 毒理學(xué)數(shù)據(jù)：基于毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）理論，該雜質(zhì)的每日允許攝入量（TDI）為 1.5 μg / 天，推動(dòng)藥品標(biāo)準(zhǔn)中其限度設(shè)定為≤0.3 ppm（以日劑量 5 mg 計(jì)算）。目前已有企業(yè)通過催化加氫工藝將其含量控制在 0.05 ppm 以下。

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