近年來，能夠?qū)崿F(xiàn)靶向蛋白質(zhì)降解的蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）已證明其作為分子生物學工具的巨大治療潛力和有用性。這些異雙功能化合物由蛋白質(zhì)靶向配體、合適的接頭和與所選 E3 連接酶結(jié)合的配體組成。成功的 PROTAC 誘導三元復合物的形成，導致 E3 連接酶介導的靶蛋白泛素化及其蛋白酶體降解。自該概念首次展示以來的 20 多年中，該領(lǐng)域已大幅增長，主要是由于非肽 E3 連接酶配體發(fā)現(xiàn)的進步。開發(fā)具有良好物理化學特性的小分子 E3 粘合劑有助于 PROTAC 的設(shè)計，它們以打破既定的小分子發(fā)現(xiàn)指南規(guī)則而聞名。配體的合成可及性和許多成功的應(yīng)用導致了 cereblon 和 von Hippel-Lindau 作為被劫持的 E3 連接酶的普遍使用。然而，超過 600 種人類 E3 連接酶庫充滿了未開發(fā)的潛力，這就是為什么擴大 E3 配體的火炮有助于擴大靶向蛋白質(zhì)降解的范圍。在這篇綜合綜述中，我們通過概述配體 E3 連接酶、它們的化學性質(zhì)、適當?shù)难苌约皩⑺鼈儞饺氘愲p功能降解劑的合成方法，重點關(guān)注 PROTAC 設(shè)計過程的化學方面。通過涵蓋已建立和未充分利用的 E3 連接酶的合成，