非昔硝唑性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
非昔硝唑是“被忽視疾病藥物計劃”與賽諾菲合作開發(fā)的一種DNA合成抑制劑，用于口服治療人類非洲錐蟲?。℉AT）和恰加斯病并且是第一種全口服的治療方法，既可以治療HAT的第一階段，也可以治療蟲體越過血腦屏障，導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的第二階段。非昔硝唑是一種5-硝基咪唑衍生物，最初由Hoechst A G發(fā)現(xiàn)，并在2005年被DNDi鑒定為對布氏岡比亞錐蟲和羅德西亞錐蟲有活性。
非昔硝唑可產(chǎn)生對錐蟲具有間接毒性和誘變作用的活性胺類物質(zhì)。在體外對岡比亞錐蟲和其他多種錐蟲亞種（包括羅得西亞錐蟲和布魯塞錐蟲）均有活性，其亞砜（M1）和砜（M2）代謝物的殺錐蟲活性基本與之相同。非昔硝唑在包括急性閃比亞錐蟲、羅德西亞錐蟲感染和慢性布魯氏錐蟲感染的小鼠模型中都顯示了治療能力。
非昔硝唑是以1-甲基-2-羥基甲基-5-硝基-咪唑（2.1）為原料制備的，具體合成步驟如下：
1）在受控(controlled)氣氛下，在室溫，向適于進行反應(yīng)的管中倒入250g(315ml)無水丙酮(水含量0.1mg/100ml；根據(jù)GC分析的純度100％)、78.50g(0.5m)1-甲基-2-羥基甲基-5-硝基-咪唑(純度99.2％)和233.50g(1.7m)粉狀碳酸鉀(含量測定103％；95％<0.1mm)并在室溫攪拌直至混懸液完全均勻。然后冷卻至10℃，同時仍然攪拌并將反應(yīng)介質(zhì)原樣保持60min。如下單獨制備甲磺酰氯在丙酮中的溶液(100％純度)：將溫度保持在5℃不變，向100g(125ml)無水丙酮(水含量0.1mg/100ml；根據(jù)GC分析的純度100％)中逐步加入65.0g(0.5m)甲磺酰氯(純度>99.6％)。歷時90min，向上述混懸液中加入丙酮溶液，同時在攪拌下保持反應(yīng)混合物在15℃左右。加入丙酮溶液完成后，將反應(yīng)混合物在15℃再攪拌最多15min。最后，歷時最多60min，將反應(yīng)介質(zhì)逐步從15℃加熱至25℃并進行后續(xù)步驟。
2）由70.0g(0.5m)4-甲硫基-苯酚(純度>99.9％)和70.0g(90ml)無水丙酮(100％pure)制備4-甲硫基-苯酚在丙酮的溶液，然后歷時120min，將后者加入到步驟a)的反應(yīng)介質(zhì)中，同時在恒速攪拌下保持反應(yīng)混合物在28℃；此后在該溫度再攪拌3小時。歷時50min，將所得反應(yīng)介質(zhì)逐步從28℃加熱至50℃；最后在50℃再保持攪拌最多60min，然后將500ml預(yù)熱的水(68℃)加入到上述反應(yīng)混合物中(淬滅)。在55℃攪拌全部物料直至所述組分完全溶解，然后將下層水相與用于消除的丙酮相分開，最后將剩余丙酮相保持在50℃用于后續(xù)步驟。
3）在攪拌下，將100.0g(1.0m)(36.7％體積)鹽酸水溶液逐步(即歷時60min)加入到步驟2)的丙酮溶液中，并且同時將反應(yīng)混合物仍保持在50℃。將所得混合物逐步從50℃冷卻至15℃以啟動鹽酸鹽的結(jié)晶，并且將全部物料在攪拌下再保持60min，然后過濾。用160ml丙酮洗滌結(jié)晶的鹽酸鹽兩次，得到148g“濕”鹽酸非昔硝唑–產(chǎn)率約72％(重量)。
4）將由步驟3）中得到的“濕”鹽酸非昔硝唑(148g)混懸在420ml丙酮(100％純)中并將混懸液加熱至52℃，然后向其中加入115ml預(yù)熱的水(52℃)。歷時60min，向上述混合物中加入66.0g25％氨水，同時將反應(yīng)混合物保持在52℃并繼續(xù)攪拌直至完全溶解。將全部反應(yīng)混合物保持20min不攪拌并從反應(yīng)介質(zhì)中分離下層水相之后，向剩余丙酮相中加入560ml水以啟動非昔硝唑堿結(jié)晶且最后歷時60min全部冷卻至5℃。過濾并用200ml水洗滌固體之后，收集120g“粗制”非昔硝唑–產(chǎn)率約67.5％(重量)，這取決于剩余的微量丙酮。
5）將步驟4)的120g粗制非昔硝唑堿混懸在235ml丙酮(純度100％)中，加熱至58℃直至完全溶解，向加熱的溶液中加入0.6g炭粉(powderedcharcoal)并保持攪拌15min，然后過濾。用熱的(55-58℃)丙酮洗滌濾器(filter)，然后將過濾的溶液冷卻至0℃，得到非昔硝唑晶體，過濾并用80ml丙酮(100％純)洗滌后者兩次，最后在空氣中在40℃干燥，得到88.7g非昔硝唑產(chǎn)率65％。
Fexinidazole (HOE-239, Fexinidazole Winthrop)是一種5-硝基咪唑衍生物。Fexinidazole是一種 DNA synthesis 抑制劑，也是目前唯一一種治療人類非洲錐蟲病（HAT或昏睡?。┑娜诜苿?
| Target | Value |
DNA synthesis
()
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Fexinidazole (HOE 239) has two principal metabolites, sulfoxide and sulfone. They have shown trypanocidal activity in vitro with IC
50
s of 0.7-3.3 μM (0.2-0.9 μg/ml) range against all parasite strains tested.
Fexinidazole (HOE 239; 20-50 mg/kg/day of IP or 25-100 mg/kg/day of PO; four consecutive days) has antitrypanosomal activities.
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Animal Model:
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Adult female NMRI mice weighing between 20 and 25 g
T. b. rhodesiense
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Dosage:
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20, 50 mg/kg (IP) or 25, 50, 100 mg/kg (PO)
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Administration:
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IP or PO; daily; four consecutive days
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Result:
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Had antitrypanosomal activities, with 100 mg/kg/day p.o. being 100% curative.
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非昔硝唑
上下游產(chǎn)品信息
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